- ICH GCP
- US-Register für klinische Studien
- Klinische Studie NCT03449901
ADI-PEG 20 in Kombination mit Gemcitabin und Docetaxel zur Behandlung von Weichteilsarkom, Osteosarkom, Ewing-Sarkom und kleinzelligem Lungenkrebs
Eine Phase-II-Studie mit ADI-PEG 20 in Kombination mit Gemcitabin und Docetaxel zur Behandlung von Weichteilsarkom, Osteosarkom, Ewing-Sarkom und kleinzelligem Lungenkrebs
Die Forscher haben kürzlich gezeigt, dass die Expression von Argininosuccinat-Synthase 1 (ASS1) bei 88 % aller Sarkome (n = 708) zum Schweigen gebracht wird und dass dieser Verlust mit einem verringerten Gesamtüberleben einhergeht. Unter Verwendung des extrazellulären Arginin-abbauenden Enzyms PEGylierte Arginin-Deiminase (ADI-PEG20), einem extrazellulären Arginin-abbauenden Enzym, zeigten die Forscher, dass ADI-PEG20 eine überlebensfördernde metabolische Reprogrammierung in ASS1-defizienten Sarkomen induziert, die Glukose in den Serin/Folat-Weg umleitet und die Kohlenstoffe aus leitet Glukose in die Pyrimidin-Biosynthese ein und sensibilisiert so Zellen für den Tod durch den Pyrimidin-Antimetaboliten Gemcitabin unter Verwendung von Metabolomik. Die synthetische Letalität wurde durch die Zugabe von Docetaxel erhöht. Daher wird eine klinische Phase-II-Studie mit ADI mit Gemcitabin und Docetaxel, einer Standard-Zweitlinientherapie für Weichteilsarkome, durchgeführt, um festzustellen, ob die klinische Nutzenrate von Gemcitabin und Docetaxel durch die durch ADI-PEG20 induzierten metabolischen Veränderungen verbessert wird.
Kürzlich veröffentlichte Daten zeigen, dass das Priming von ASS1-defizienten Tumoren mit ADI-PEG 20 und Docetaxel die Wirkung von Gemcitabin verbessert. Daher wird eine Kohorte von Patienten, bestehend aus zehn Patienten, bei denen entweder Osteosarkom oder Ewing-Sarkom diagnostiziert wurde (idealerweise jeweils fünf), und fünf Patienten, bei denen kleinzelliger Lungenkrebs diagnostiziert wurde, als explorative Kohorte eingeschlossen. Die Registrierung für Kohorte 2 erfolgt gleichzeitig mit Kohorte 1.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 2
Kontakte und Standorte
Studienorte
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California
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Palo Alto, California, Vereinigte Staaten, 94304
- Stanford Medicine
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Santa Monica, California, Vereinigte Staaten, 90403
- Sarcoma Oncology Center
-
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Missouri
-
Saint Louis, Missouri, Vereinigte Staaten, 63110
- Washington University School of Medicine
-
-
New York
-
New York, New York, Vereinigte Staaten, 10032
- Columbia University Medical Center
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-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Kohorte 1: Histologisch oder zytologisch bestätigtes Weichteilsarkom Grad 2 oder 3, das inoperabel oder metastasiert ist und standardmäßig mit Gemcitabin oder Gemcitabin und Docetaxel behandelt würde. Für alle anderen wenden Sie sich bitte an den Studienleiter. Eine vorherige Operation wegen einer primären oder metastasierten Erkrankung nach einer Chemotherapie, die auf ein Ansprechen folgt, ist erlaubt.
- Kohorte 2: Histologisch oder zytologisch bestätigtes Osteosarkom, Ewing-Sarkom oder kleinzelliger Lungenkrebs, der nicht resezierbar oder metastasiert ist und entweder die Standardtherapie nicht bestanden hat oder standardmäßig mit Gemcitabin oder Gemcitabin und Docetaxel behandelt werden würde.
- Messbare Erkrankung, definiert als Läsionen, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser) als ≥ 10 mm mit CT-Scan, als ≥ 20 mm mit Thorax-Röntgen oder ≥ 10 mm mit Messzirkeln mit klinischer Untersuchung genau gemessen werden können.
- Behandelt mit mindestens einer systemischen Therapielinie. Das zulässige Fenster zwischen den Behandlungen beträgt 21 Tage für eine Chemotherapie oder einen TKI oder 5 ½ Halbwertszeiten für einen TKI (je nachdem, was kürzer ist), 21 Tage und Progression durch CT für eine Immuntherapie, 21 Tage für RT, 21 Tage für eine Operation oder 28 Tage für einen Ermittlungsbeamten.
- Kohorte 1: Mindestens 16 Jahre alt.
- Kohorte 2: Patienten mit Osteosarkom oder Ewing-Sarkom müssen mindestens 10 Jahre alt sein. Patienten mit kleinzelligem Lungenkrebs müssen mindestens 18 Jahre alt sein.
- Kohorte 2 (NUR SCLC-Gruppe): Muss für eine Biopsie zugänglich sein
- Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
Normale Knochenmark- und Organfunktion wie unten definiert:
- Leukozyten ≥ 3.000/μl
- Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/mcl
- Blutplättchen ≥ 100.000/μl
- Gesamtbilirubin ≤ 2 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (IULN)
- AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 x IULN (oder ≤ 5 x IULN bei Vorliegen von Lebermetastasen)
- Kreatinin ≤ 1,5 x IULN ODER
- Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 für Patienten mit Kreatininspiegeln über dem institutionellen Normalwert
- Serum-Harnsäure ≤ 8 mg/dL (mit oder ohne medikamentöse Kontrolle)
- Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen sich vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme verpflichten, eine adäquate Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung, Abstinenz) anzuwenden. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, muss sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
- Fähigkeit, ein vom IRB genehmigtes schriftliches Einverständniserklärungsdokument (oder das eines gesetzlich bevollmächtigten Vertreters, falls zutreffend) zu verstehen und bereit zu sein, es zu unterzeichnen.
Ausschlusskriterien:
- Eine Vorgeschichte anderer hochgradiger Malignität vor ≤ 5 Jahren. Ausnahmen sind Basalzell- oder Plattenepithelkarzinome der Haut, die nur mit lokaler Resektion behandelt wurden, oder Karzinome in situ des Gebärmutterhalses oder andere Tumore, die mit dem Studien-PI besprochen wurden
- Erhält derzeit keine anderen Ermittlungsagenten.
- Vorbehandlung mit ADI-PEG 20, Gemcitabin oder Docetaxel. Patienten, die vor > einem Jahr adjuvant/neoadjuvant mit Gemcitabin oder Docetaxel behandelt wurden, dürfen in die Studie aufgenommen werden.
- Bekannte Hirnmetastasen. Patienten mit bekannten Hirnmetastasen müssen von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden (mit Ausnahme von Patienten mit SCLC, siehe unten), da sie eine schlechte Prognose haben und häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen würde. Patienten mit SCLC dürfen sich mit Hirnmetastasen anmelden, sofern sie stabil sind und mindestens 3 Monate nach der Behandlung von Hirnmetastasen sind.
- Eine Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie ADI-PEG 20, Gemcitabin, pegylierte Verbindungen oder andere in der Studie verwendete Mittel zurückzuführen sind.
- Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
- Anfallsleiden in der Anamnese, das nicht mit dem zugrunde liegenden Krebs in Zusammenhang steht.
- Schwanger und/oder Stillzeit. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 14 Tagen nach Studieneintritt einen negativen Schwangerschaftstest haben.
- Bekannte HIV-Positivität bei antiretroviraler Kombinationstherapie aufgrund möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit der Studienbehandlung. Darüber hinaus besteht bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer Knochenmarksuppressionstherapie behandelt werden. Bei Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, werden bei entsprechender Indikation entsprechende Studien durchgeführt.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Nicht randomisiert
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: Kohorte 1: ADI-PEG 20 + Gemcitabin + Docetaxel
|
-Arginin-Deiminase (ADI) ist ein rekombinantes Protein, das aus M. hominis geklont, in E. coli produziert und mit PEG mit einem Molekulargewicht von 20.000 unter Verwendung eines Succinimidylsuccinat-Linkers konjugiert wurde.
Somit ist ADI-PEG 20 ein Arginin abbauendes Enzym, ADI, das an PEG gekoppelt ist.
Andere Namen:
-Gemcitabin ist ein Nukleosidstoffwechselhemmer, der eine Antitumoraktivität aufweist.
Andere Namen:
-Docetaxel ist ein antineoplastisches Mittel, das zur Familie der Taxoide gehört.
Es wird durch Halbsynthese hergestellt, beginnend mit einem Vorläufer, der aus der nachwachsenden Nadelbiomasse von Eibenpflanzen extrahiert wird.
Andere Namen:
-Tag -7 (Vorbehandlung), Tag -1 und Tag 1 und 8 jedes Zyklus
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Experimental: Kohorte 2: ADI-PEG 20 + Gemcitabin + Docetaxel
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-Arginin-Deiminase (ADI) ist ein rekombinantes Protein, das aus M. hominis geklont, in E. coli produziert und mit PEG mit einem Molekulargewicht von 20.000 unter Verwendung eines Succinimidylsuccinat-Linkers konjugiert wurde.
Somit ist ADI-PEG 20 ein Arginin abbauendes Enzym, ADI, das an PEG gekoppelt ist.
Andere Namen:
-Gemcitabin ist ein Nukleosidstoffwechselhemmer, der eine Antitumoraktivität aufweist.
Andere Namen:
-Docetaxel ist ein antineoplastisches Mittel, das zur Familie der Taxoide gehört.
Es wird durch Halbsynthese hergestellt, beginnend mit einem Vorläufer, der aus der nachwachsenden Nadelbiomasse von Eibenpflanzen extrahiert wird.
Andere Namen:
-Tag -7 (Vorbehandlung), Tag -1 und Tag 1 und 8 jedes Zyklus
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Progressionsfreies Überleben (PFS) (nur Kohorte 1)
Zeitfenster: Bis zum Abschluss der Nachbeobachtung (mittlere Nachbeobachtungszeit 494 Tage, Gesamtspanne 5–1500 Tage).
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Bis zum Abschluss der Nachbeobachtung (mittlere Nachbeobachtungszeit 494 Tage, Gesamtspanne 5–1500 Tage).
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Gesamtüberleben (OS) (nur Kohorte 1)
Zeitfenster: Bis zum Abschluss der Nachbeobachtung (mittlere Nachbeobachtungszeit 494 Tage, Gesamtspanne 5–1500 Tage).
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-OS: definiert als Zeitdauer in der Studie bis zum Zeitpunkt des Todes aus beliebigen Gründen oder der letzten Nachuntersuchung (je nachdem, welcher Zeitpunkt früher liegt)
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Bis zum Abschluss der Nachbeobachtung (mittlere Nachbeobachtungszeit 494 Tage, Gesamtspanne 5–1500 Tage).
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Clinical Benefit Rate (CBR) (nur Kohorte 1)
Zeitfenster: Bis zum Abschluss der Behandlung (durchschnittliche Behandlungsdauer 9 Monate)
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Bis zum Abschluss der Behandlung (durchschnittliche Behandlungsdauer 9 Monate)
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Sicherheit und Verträglichkeit des Regimes, gemessen an Anzahl und Grad unerwünschter Ereignisse
Zeitfenster: Vom Beginn der Behandlung bis 30 Tage nach Abschluss der Behandlung (durchschnittliche Behandlungsdauer von 9 Monaten + 1 Monat Nachbeobachtung)
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-Die Beschreibungen und Bewertungsskalen in den überarbeiteten NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), Version 5.0, werden für alle Toxizitätsberichte verwendet.
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Vom Beginn der Behandlung bis 30 Tage nach Abschluss der Behandlung (durchschnittliche Behandlungsdauer von 9 Monaten + 1 Monat Nachbeobachtung)
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Anzahl der Teilnehmer mit krebsbedingter Mortalität (nur Kohorte 1)
Zeitfenster: Bis zum Abschluss der Nachbeobachtung (mittlere Nachbeobachtungszeit 494 Tage, Gesamtspanne 5–1500 Tage).
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Bis zum Abschluss der Nachbeobachtung (mittlere Nachbeobachtungszeit 494 Tage, Gesamtspanne 5–1500 Tage).
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Mitarbeiter und Ermittler
Ermittler
- Hauptermittler: Brian A Van Tine, M.D., Ph.D., Washington University School of Medicine
Publikationen und hilfreiche Links
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
- Erkrankungen der Atemwege
- Neubildungen, Binde- und Weichgewebe
- Neubildungen nach histologischem Typ
- Neubildungen
- Lungenkrankheit
- Neubildungen nach Standort
- Neubildungen der Atemwege
- Thoraxneoplasmen
- Karzinom, bronchogen
- Bronchiale Neubildungen
- Lungentumoren
- Neubildungen, Knochengewebe
- Neubildungen, Bindegewebe
- Sarkom
- Kleinzelliges Lungenkarzinom
- Sarkom, Ewing
- Osteosarkom
- Molekulare Mechanismen der pharmakologischen Wirkung
- Antimetaboliten, antineoplastisch
- Antimetaboliten
- Antineoplastische Mittel
- Tubulin-Modulatoren
- Antimitotische Mittel
- Mitose-Modulatoren
- Docetaxel
- Gemcitabin
Andere Studien-ID-Nummern
- 201912062-1001
- 1R01CA227115-01A1 (US NIH Stipendium/Vertrag)
Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)
Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird
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Klinische Studien zur Weichteilsarkom
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Alexandra Hospital, Athens, GreeceUniversity of AthensUnbekanntNekrotisierende EnterokolitisGriechenland
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