Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

ADI-PEG 20 i kombination med gemcitabin och docetaxel för behandling av mjukdelssarkom, osteosarkom, Ewings sarkom och småcellig lungcancer

28 augusti 2023 uppdaterad av: Washington University School of Medicine

En fas II-studie av ADI-PEG 20 i kombination med gemcitabin och docetaxel för behandling av mjukdelssarkom Osteosarkom, Ewings sarkom och småcellig lungcancer

Utredarna har nyligen visat att argininosuccinatsyntas 1 (ASS1) uttryck tystas i 88% av alla sarkom (n=708), och att denna förlust är associerad med en minskad total överlevnad. Med hjälp av det extracellulära arginin-utarmande enzymet PEGylated arginine-deiminas (ADI-PEG20), ett extracellulärt arginin-utarmande enzym, visade forskarna att ADI-PEG20 inducerar en prosurvival metabolisk omprogrammering i ASS1-deficienta sarkom som omdirigerar glukos/folatvägen från serinvägen. glukos till pyrimidinbiosyntes, och sensibiliserar således celler till döds av pyrimidin-antimetaboliten gemcitabin genom att använda metabolomik. Den syntetiska dödligheten ökade genom tillsats av docetaxel. Därför kommer en klinisk fas II-studie av ADI med gemcitabin och docetaxel, en standardmässig andrahandsbehandling för mjukdelssarkom att genomföras för att fastställa om den kliniska nyttan av gemcitabin och docetaxel förbättras av de metaboliska förändringar som induceras av ADI-PEG20.

Nyligen publicerade data visar att priming av ASS1-defekta tumörer med ADI-PEG 20 och docetaxel förbättrar effekten av gemcitabin. Därför kommer en kohort av patienter bestående av tio patienter med diagnosen antingen osteosarkom eller Ewings sarkom (helst fem av varje), och fem patienter med diagnosen småcellig lungcancer att ingå som en explorativ kohort. Registrering till Cohort 2 kommer att ske samtidigt med Cohort 1.

Studieöversikt

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Faktisk)

98

Fas

  • Fas 2

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studieorter

    • California
      • Palo Alto, California, Förenta staterna, 94304
        • Stanford Medicine
      • Santa Monica, California, Förenta staterna, 90403
        • Sarcoma Oncology Center
    • Missouri
      • Saint Louis, Missouri, Förenta staterna, 63110
        • Washington University School of Medicine
    • New York
      • New York, New York, Förenta staterna, 10032
        • Columbia University Medical Center

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

10 år och äldre (Barn, Vuxen, Äldre vuxen)

Tar emot friska volontärer

Nej

Beskrivning

Inklusionskriterier:

  • Kohort 1: Histologiskt eller cytologiskt bekräftat grad 2 eller 3 mjukdelssarkom som är inoperabelt eller metastaserande som normalt skulle behandlas med gemcitabin eller gemcitabin och docetaxel. För alla andra, vänligen kontakta huvudutredaren. Tidigare operation för primär eller metastaserande sjukdom efter kemoterapi efter ett svar är tillåtet.
  • Kohort 2: Histologiskt eller cytologiskt bekräftat osteosarkom, Ewings sarkom eller småcellig lungcancer som är inoperabel eller metastaserad som antingen har misslyckats med standardbehandlingen eller som standardbehandlas med gemcitabin eller gemcitabin och docetaxel.
  • Mätbar sjukdom definieras som lesioner som kan mätas noggrant i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras) som ≥ 10 mm med CT-skanning, som ≥ 20 mm med lungröntgen eller ≥ 10 mm med bromsok genom klinisk undersökning.
  • Behandlas med minst en linje av systemisk terapi. Det tillåtna fönstret mellan behandlingarna är 21 dagar för kemoterapi eller en TKI, eller 5 ½ halveringstider för en TKI (beroende på vilket som är kortare), 21 dagar och progression med CT för immunterapi, 21 dagar för RT, 21 dagar för operation eller 28 dagar dagar för en undersökningsagent.
  • Kohort 1: Minst 16 år.
  • Kohort 2: Patienter med osteosarkom eller Ewings sarkom måste vara minst 10 år gamla. Patienter med småcellig lungcancer måste vara minst 18 år gamla.
  • Kohort 2 (ENDAST SCLC-grupp): Måste vara mottaglig för biopsi
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus ≤ 2
  • Normal benmärgs- och organfunktion enligt definitionen nedan:

    • Leukocyter ≥ 3 000/mcL
    • Absolut antal neutrofiler ≥ 1 500/mcl
    • Blodplättar ≥ 100 000/mcl
    • Totalt bilirubin ≤ 2 x institutionell övre normalgräns (IULN)
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 x IULN (eller ≤ 5 x IULN om levermetastaser finns)
    • Kreatinin ≤ 1,5 x IULN ELLER
    • Kreatininclearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 för patienter med kreatininnivåer över institutionell normal
    • Serumurinsyra ≤ 8 mg/dL (med eller utan läkemedelskontroll)
  • Kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel, abstinens) innan studiestart och under hela studiedeltagandet. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie måste hon omedelbart informera sin behandlande läkare.
  • Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett IRB-godkänt skriftligt informerat samtyckesdokument (eller ett juridiskt auktoriserat ombud, om tillämpligt).

Exklusions kriterier:

  • En historia av annan höggradig malignitet ≤ 5 år tidigare. Undantag inkluderar basalcellscancer eller skivepitelcancer i huden som endast behandlades med lokal resektion eller karcinom in situ i livmoderhalsen, eller andra tumörer som diskuterats med studiens PI
  • Tar för närvarande emot andra undersökningsmedel.
  • Tidigare behandling med ADI-PEG 20, gemcitabin eller docetaxel. Patienter som behandlades för > ett år sedan i adjuvant/neoadjuvant miljö med gemcitabin eller docetaxel skulle tillåtas inkluderas i prövningen.
  • Kända hjärnmetastaser. Patienter med kända hjärnmetastaser måste uteslutas från denna kliniska prövning (förutom patienter med SCLC, se nedan) på grund av deras dåliga prognos och eftersom de ofta utvecklar progressiv neurologisk dysfunktion som skulle förvirra utvärderingen av neurologiska och andra biverkningar. Patienter med SCLC tillåts registrera sig med hjärnmetastaser förutsatt att de är stabila och de är minst 3 månader efter behandling för hjärnmetastaser.
  • En historia av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som ADI-PEG 20, gemcitabin, pegylerade föreningar eller andra medel som används i studien.
  • Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
  • Historik om anfallsstörning som inte är relaterad till underliggande cancer.
  • Gravid och/eller ammar. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest inom 14 dagar efter att studien påbörjats.
  • Känd HIV-positivitet på antiretroviral kombinationsterapi på grund av potentialen för farmakokinetiska interaktioner med studiebehandlingen. Dessutom löper dessa patienter en ökad risk för dödliga infektioner när de behandlas med märgsuppressiv terapi. Lämpliga studier kommer att genomföras på patienter som får antiretroviral kombinationsbehandling när så är indicerat.

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: Behandling
  • Tilldelning: Icke-randomiserad
  • Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
  • Maskning: Ingen (Open Label)

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
Experimentell: Kohort 1: ADI-PEG 20 + Gemcitabin + Docetaxel
  • ADI-PEG 20 kommer att ges på dag -7 i cykel 1 och sedan på dag 1, 8 och 15 i varje efterföljande cykel. Cykler är 21 dagar. ADI-PEG 20 kommer att ges på poliklinisk basis i en dos på 36 mg/m2 via intramuskulär injektion i antingen deltamuskeln eller sätesmuskeln.
  • Gemcitabin kommer att ges intravenöst i en dos av 600 mg/m2 under 90 minuter på dag 1 och 8 i varje cykel. Docetaxel kommer att ges intravenöst i en dos på 60 mg/m2 under 60 minuter på dag 8 i varje cykel. Patienter som påbörjats med gemcitabin i en dos av 900 mg/m2 eller 750 mg/m2 eller docetaxel i en dos av 75 mg/m2 enligt tidigare protokollversion kommer att tillåtas fortsätta på den dosnivån
  • Efter cykel 8 kan patienterna fortsätta på enbart ADI-PEG 20 (utan gemcitabin och docetaxel) på begäran.
  • Behandlingen kan fortsätta i upp till 34 cykler (103 veckor)
-Arginine-deiminas (ADI) är ett rekombinant protein klonat från M. hominis, producerat i E. coli och konjugerat med PEG på 20 000 mw med användning av en succinimidylsuccinatlänk. Således är ADI-PEG 20 ett argininnedbrytande enzym, ADI, kopplat till PEG.
Andra namn:
  • ADI-PEG 20
-Gemcitabin är en metabolisk nukleosidhämmare som uppvisar antitumöraktivitet.
Andra namn:
  • Gemzar
-Docetaxel är ett antineoplastiskt medel som tillhör taxoidfamiljen. Den framställs genom semisyntes som börjar med en prekursor extraherad från den förnybara nålbiomassan från idegranplantor.
Andra namn:
  • Taxotere
  • Upp till 21 dagar före start av ADI-PEG 20 Dag -1 (+/- 1 dag så länge som utförts före påbörjande av gemcitabin.
  • Tumörbiopsier är obligatoriska för de första 20 patienterna som kan ändras till biopsier som endast är inskrivna vid Washington University (slutförda från och med 2019-05-14) och för alla patienter som är inskrivna i SCLC-kohorten
-Dag -7 (förbehandling), dag -1 och dag 1 och 8 i varje cykel
Experimentell: Kohort 2: ADI-PEG 20 + Gemcitabin + Docetaxel
  • ADI-PEG 20 kommer att ges på dag -7 i cykel 1 och sedan på dag 1, 8 och 15 i varje efterföljande cykel. Cykler är 21 dagar. ADI-PEG 20 kommer att ges på poliklinisk basis i en dos på 36 mg/m2 via intramuskulär injektion i antingen deltamuskeln eller sätesmuskeln.
  • Gemcitabin kommer att ges intravenöst i en dos av 600 mg/m2 under 90 minuter på dag 1 och 8 i varje cykel. Docetaxel kommer att ges intravenöst i en dos på 60 mg/m2 under 60 minuter på dag 8 i varje cykel. Patienter som påbörjats med gemcitabin i en dos av 900 mg/m2 eller 750 mg/m2 eller docetaxel i en dos av 75 mg/m2 enligt tidigare protokollversion kommer att tillåtas fortsätta på den dosnivån
  • Efter cykel 8 kan patienterna fortsätta på enbart ADI-PEG 20 (utan gemcitabin och docetaxel) på begäran.
  • Behandlingen kan fortsätta i upp till 34 cykler (103 veckor)
-Arginine-deiminas (ADI) är ett rekombinant protein klonat från M. hominis, producerat i E. coli och konjugerat med PEG på 20 000 mw med användning av en succinimidylsuccinatlänk. Således är ADI-PEG 20 ett argininnedbrytande enzym, ADI, kopplat till PEG.
Andra namn:
  • ADI-PEG 20
-Gemcitabin är en metabolisk nukleosidhämmare som uppvisar antitumöraktivitet.
Andra namn:
  • Gemzar
-Docetaxel är ett antineoplastiskt medel som tillhör taxoidfamiljen. Den framställs genom semisyntes som börjar med en prekursor extraherad från den förnybara nålbiomassan från idegranplantor.
Andra namn:
  • Taxotere
  • Upp till 21 dagar före start av ADI-PEG 20 Dag -1 (+/- 1 dag så länge som utförts före påbörjande av gemcitabin.
  • Tumörbiopsier är obligatoriska för de första 20 patienterna som kan ändras till biopsier som endast är inskrivna vid Washington University (slutförda från och med 2019-05-14) och för alla patienter som är inskrivna i SCLC-kohorten
-Dag -7 (förbehandling), dag -1 och dag 1 och 8 i varje cykel

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Progressionsfri överlevnad (PFS) (endast kohort 1)
Tidsram: Genom slutförande av uppföljning (medianuppföljning 494 dagar, hela intervallet 5-1500 dagar).
  • PFS: definieras som tid på studien till tidpunkten för patienternas framsteg på läkemedelskombinationen eller dödsfall eller senaste uppföljning om progression/död inte har observerats ännu
  • Progressiv sjukdom: Minst 20 % ökning av summan av diametrarna för målskador, med den minsta summan i studien som referens (detta inkluderar baslinjesumman om den är den minsta i studien). Förutom den relativa ökningen på 20 % måste summan även visa en absolut ökning på minst 5 mm. (Obs: uppkomsten av en eller flera nya lesioner betraktas också som progressioner).
Genom slutförande av uppföljning (medianuppföljning 494 dagar, hela intervallet 5-1500 dagar).

Sekundära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Total överlevnad (OS) (endast kohort 1)
Tidsram: Genom slutförande av uppföljning (medianuppföljning 494 dagar, hela intervallet 5-1500 dagar).
-OS: definieras som tid på studien till tidpunkten för död på grund av någon anledning eller senaste uppföljning (beroende på vilket som är tidigare)
Genom slutförande av uppföljning (medianuppföljning 494 dagar, hela intervallet 5-1500 dagar).
Clinical Benefit Rate (CBR) (endast kohort 1)
Tidsram: Genom avslutad behandling (medianbehandling på 9 månader)
  • CBR = andel patienter som har upplevt fullständigt svar (CR) + partiellt svar (PR) + stabil sjukdom (SD) som varat i 24 veckor eller längre
  • CR: Försvinnande av alla målskador. Alla patologiska lymfkörtlar (oavsett om det är mål eller icke-mål) måste ha en reduktion i kortaxel till <10 mm. Försvinnande av alla icke-målskador och normalisering av tumörmarkörnivån. Alla lymfkörtlar måste vara icke-patologiska i storlek (<10 mm kort axel).
  • PR: Minst 30 % minskning av summan av diametrarna för målskador, med baslinjesummadiametrarna som referens.
  • SD: Varken tillräcklig krympning för att kvalificera för PR eller tillräcklig ökning för att kvalificera för PD, med de minsta summadiametrarna som referens under studien.
Genom avslutad behandling (medianbehandling på 9 månader)
Regimens säkerhet och tolerabilitet mätt efter antal och grad av negativa händelser
Tidsram: Från behandlingsstart till 30 dagar efter avslutad behandling (medianbehandling på 9 månader + 1 månads uppföljning)
-Beskrivningarna och betygsskalorna som finns i de reviderade NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0 kommer att användas för all toxicitetsrapportering.
Från behandlingsstart till 30 dagar efter avslutad behandling (medianbehandling på 9 månader + 1 månads uppföljning)
Antal deltagare med cancerrelaterad dödlighet (endast kohort 1)
Tidsram: Genom slutförande av uppföljning (medianuppföljning 494 dagar, hela intervallet 5-1500 dagar).
Genom slutförande av uppföljning (medianuppföljning 494 dagar, hela intervallet 5-1500 dagar).

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Utredare

  • Huvudutredare: Brian A Van Tine, M.D., Ph.D., Washington University School of Medicine

Publikationer och användbara länkar

Den som ansvarar för att lägga in information om studien tillhandahåller frivilligt dessa publikationer. Dessa kan handla om allt som har med studien att göra.

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart (Faktisk)

9 maj 2018

Primärt slutförande (Faktisk)

8 juli 2022

Avslutad studie (Faktisk)

8 juli 2022

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

20 februari 2018

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

22 februari 2018

Första postat (Faktisk)

28 februari 2018

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)

8 september 2023

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

28 augusti 2023

Senast verifierad

1 augusti 2023

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Plan för individuella deltagardata (IPD)

Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?

NEJ

Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument

Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt

Ja

Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt

Nej

produkt tillverkad i och exporterad från U.S.A.

Nej

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Kliniska prövningar på Mjukvävnadssarkom

Kliniska prövningar på pegylerat arginindeiminas

3
Prenumerera