Personalisierter therapeutischer Antitumor-Impfstoff mit Pembrolizumab und Standard-Chemotherapie bei nicht-kleinzelligem Plattenepithelkarzinom und kleinzelligem Lungenkrebs im fortgeschrittenen Stadium

Einschlusskriterien:

• Kohorte A: Histologisch bestätigtes Plattenepithel-NSCLC im Stadium IV
• Kohorte B: Histologisch bestätigter ausgedehnter SCLC im Stadium
• Für die histologische Beurteilung der PD-L1-Expression sowie für die Sequenz- und immunologische Analyse muss ausreichend Tumorgewebe verfügbar sein.
• Messbare Krankheit nach RECIST 1.1. Läsionen, die sich in einem zuvor bestrahlten Bereich befinden, gelten als messbar, wenn bei solchen Läsionen ein Fortschreiten nachgewiesen wurde.
• Mindestens 18 Jahre alt am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1

• Normale Knochenmarks- und Organfunktion, wie in der folgenden Tabelle definiert, innerhalb von 10 Tagen nach Studieneintritt:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC): ≥1500/µL
  • Blutplättchen: ≥100.000/µL
  • Hämoglobin: ≥ 9,0 g/dl oder ≥ 5,6 mmol/l (die Kriterien müssen ohne Erythropoetin-Abhängigkeit und ohne Transfusion von Erythrozytenkonzentraten (pRBC) innerhalb der letzten 2 Wochen erfüllt sein)
  • Kreatinin: ≤1,5 ​​× Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER
  • Gemessene oder berechnete2 Kreatinin-Clearance (GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden): ≥30 ml/min für Patienten mit Kreatininspiegeln / >1,5 × institutioneller ULN
  • Gesamtbilirubin: ≤ 1,5 × ULN ODER direktes Bilirubin ≤ ULN für Patienten mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 × ULN
  • AST (SGOT) und ALT (SGPT): ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN für Patienten mit Lebermetastasen)
  • International Normalized Ratio (INR) ODER Prothrombinzeit (PT) aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT): ≤ 1,5 × ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegen
• Männliche Patienten: Ein männlicher Patient muss zustimmen, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 120 Tage eine Empfängnisverhütung wie in diesem Protokoll beschrieben anzuwenden. Dies entspricht der Zeit, die erforderlich ist, um nach der letzten Dosis der Studienbehandlung jegliche Studienbehandlung(en) zu beenden und darauf zu verzichten während dieser Zeit Samen spenden.
• Weibliche Patienten: Eine Patientin ist zur Teilnahme berechtigt, wenn sie nicht schwanger ist, nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft: Eine Frau im gebärfähigen Alter, die sich bereit erklärt, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 120 Jahre die Verhütungsempfehlungen zu befolgen Tage (entsprechend der Zeit, die benötigt wird, um jegliche Studienbehandlung(en) zu eliminieren). Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, muss sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Fähigkeit, ein vom IRB genehmigtes schriftliches Einverständnisdokument zu verstehen und bereit zu sein (oder das eines gesetzlich bevollmächtigten Vertreters, falls zutreffend).

Ausschlusskriterien:

• Kohorte A: Hat zuvor eine systemische Therapie zur Krebsbehandlung erhalten.
• Kohorte B: Möglicherweise hat sie nicht mehr als einen Zyklus Platindublett mit oder ohne ein Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Immuntherapeutikum erhalten.
• Vorherige Chemotherapie, gezielte Therapie mit kleinen Molekülen oder Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 oder wer sich nicht erholt hat (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn von unerwünschten Ereignissen aufgrund früherer Therapien). Patienten mit einer Neuropathie ≤Grad 2 können geeignet sein.

Hinweis: Wenn sich der Patient einer größeren Operation unterzogen hat, muss er sich vor Beginn der Studienbehandlung ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.

• Hat innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung eine vorherige Strahlentherapie erhalten. Die Patienten müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, dürfen keine Kortikosteroide benötigen und dürfen keine Strahlenpneumonitis gehabt haben. Bei palliativer Bestrahlung (≤2 Wochen Strahlentherapie) bei Nicht-ZNS-Erkrankungen ist eine einwöchige Auswaschphase zulässig.
• Patienten dürfen an den Biopsiestellen keine Strahlentherapie erhalten oder erhalten haben.
• Nimmt derzeit an einer Studie zu einem Prüfpräparat teil oder hat daran teilgenommen oder hat innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung ein Prüfgerät verwendet.

Hinweis: Patienten, die in die Nachbeobachtungsphase einer Prüfstudie eingetreten sind, können teilnehmen, sofern vier Wochen nach der letzten Dosis des vorherigen Prüfpräparats vergangen sind.

• Hatte eine allogene Gewebe-/Organtransplantation.
• Hat eine Diagnose einer Immunschwäche oder erhält innerhalb von 7 Tagen vor Tag 1 eine systemische Steroidtherapie > 10 mg Prednison täglich oder eine andere Form einer immunsuppressiven Therapie.
• Vorherige Behandlung mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Wirkstoff.
• Vorherige Behandlung mit einem Krebsimpfstoff.
• Vorherige Behandlung mit einem Wirkstoff, der auf einen anderen stimulierenden oder koinhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet ist (z. B. CTLA-4, OX-40, CD137).
• Sie haben innerhalb von 30 Tagen vor Tag 1 einen Lebendimpfstoff erhalten. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern, Mumps, Röteln, Varizellen/Zoster (Windpocken), Gelbfieber, Tollwut, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) und Typhus-Impfstoff. Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind in der Regel abgetötete Virusimpfstoffe und zulässig; Allerdings sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist®) abgeschwächte Lebendimpfstoffe und nicht zulässig.
• Bekannte aktive ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis. Probanden mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie stabil sind (mindestens vier Wochen vor Tag 1 keine Anzeichen einer Progression durch Bildgebung und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), keine Anzeichen neuer oder sich vergrößernder Hirnmetastasen vorliegen und dies der Fall ist vor der Probebehandlung mindestens 7 Tage lang keine Steroide verwendet haben.
• Bekannte zusätzliche bösartige Erkrankung, die fortschreitet oder innerhalb der letzten 3 Jahre eine aktive Behandlung erforderte.

Hinweis: Patienten mit Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ (z. B. Brustkarzinom, Gebärmutterhalskrebs in situ), die sich einer potenziell kurativen Therapie unterzogen haben, sind nicht ausgeschlossen.

- Sie erhalten derzeit andere Prüfpräparate oder haben innerhalb von 4 Wochen vor Tag 1 an einer Studie zu einem Prüfpräparat teilgenommen oder ein Prüfgerät verwendet.

Hinweis: Patienten, die in die Nachbeobachtungsphase einer Prüfstudie eingetreten sind, können teilnehmen, sofern vier Wochen nach der letzten Dosis des vorherigen Prüfpräparats vergangen sind.

• Eine Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Pembrolizumab oder andere in der Studie verwendete Wirkstoffe zurückzuführen sind.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen, die eine systemische Therapie erfordern, symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, zugrunde liegende Lungenerkrankungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Aktive Autoimmunerkrankung, die innerhalb der letzten 2 Jahre eine systemische Behandlung erfordert (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden (Prednison-Dosis von 10 mg oder weniger pro Tag ist zulässig) oder Immunsuppressiva). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroidersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) gilt nicht als systemische Behandlung.
• Bekannte Vorgeschichte oder Anzeichen einer aktiven, nichtinfektiösen Pneumonitis.
• Eine Frau im gebärfähigen Alter, die innerhalb von 72 Stunden vor Behandlungsbeginn einen positiven Urin-Schwangerschaftstest hat. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serumschwangerschaftstest erforderlich.

Hinweis: Für den Fall, dass zwischen dem Screening-Schwangerschaftstest und der ersten Dosis der Studienbehandlung 72 Stunden vergangen sind, muss ein weiterer Schwangerschaftstest (Urin oder Serum) durchgeführt werden und negativ ausfallen, damit der Proband mit der Einnahme der Studienmedikation beginnen kann.

• Schwanger oder stillend oder in der Erwartung, schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, innerhalb der geplanten Dauer der Studie, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte einer Hepatitis-B-Infektion (definiert als Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]-reaktiv) oder einer bekannten aktiven Hepatitis-C-Virusinfektion (definiert als HCV-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen).

Hinweis: Es sind keine Tests auf Hepatitis B und Hepatitis C erforderlich, sofern dies nicht von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben wird.

• Bekannte Vorgeschichte aktiver Tuberkulose (TB).
• Bekannte Vorgeschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV 1/2-Antikörper).
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen könnte, die Teilnahme des Patienten während der gesamten Dauer der Studie beeinträchtigen könnte oder nicht im besten Interesse des Patienten an der Teilnahme liegt, nach Meinung des behandelnden Prüfarztes.
• Hat eine bekannte psychiatrische oder Substanzmissbrauchsstörung, die die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würde, mit den Anforderungen der Studie zu kooperieren.