Kinetik der Elimination von Methotrexat und seines Hauptmetaboliten 7-OH-Methotrexat bei beobachtenden Patienten (MetU)

Studientyp: prospektive longitudinale deskriptive Beobachtungsstudie Population: Patienten, die in der Rheumatologie-Abteilung des Universitätsklinikums Reims wegen rheumatoider Arthritis behandelt werden und mit Methotrexat-Monotherapie (wöchentliche Einnahme) behandelt werden.

Bewertungskriterien: Urinkonzentration von Methotrexat und seinem Metaboliten 7-OH-Methotrexat an verschiedenen Tagen nach der Verabreichung.

Untersuchungsplan: Bestimmung von Methotrexat im Urin und seines Metaboliten 7-OH-Methotrexat an 8 Urinproben (kurz vor der Einnahme, dann 2 Stunden nach der Behandlung und dann an D3, D4, D5, D6, D7, D8 vor der erneuten Einnahme von Methotrexat) bei demselben Patienten, der wöchentlich mit Methotrexat behandelt wird. Es werden 10 Patienten pro Dosierungsstufe benötigt, die 3 bis 8 Tage nach der Verabreichung beobachtet werden, um die Urin-Methotrexat-Konzentrationen von beobachtenden Patienten von denen nicht-beobachtender Patienten mit einer Power von 90% zu unterscheiden.

Statistischer Analyseplan: Das Hauptziel dieser Studie ist es, die Eliminationskinetik von Methotrexat und seinem Hauptmetaboliten 7-OH-Methotrexat bei Patienten, die die verschiedenen Methotrexat-Regime einhalten, zu charakterisieren. Sobald diese Kinetik charakterisiert ist, wird sie als Vergleichsreferenz verwendet, um nicht-beobachtende Patienten zu identifizieren, d.h. solche mit Konzentrationen unterhalb der unteren Grenze des Konfidenzintervalls der beobachteten Konzentrationen.

Einerseits werden Simulationen basierend auf veröffentlichten populationspharmakokinetischen Modellen von Plasma-Methotrexat verwendet, um die Eliminationsperioden von Methotrexat abzuschätzen. Die Simulationen, die die Untersucher auf Basis dieser Modelle durchgeführt haben, zeigen, dass diese Eliminationsperioden zwischen 3 und spätestens 9,5 Tagen liegen. Diese Perioden entsprechen der Zeit, die benötigt wird, um 99% des Methotrexats zu eliminieren.

Schließlich werden 10 Patienten pro Dosierungsstufe, pro Verabreichungsweg (oral oder subkutan), beobachtet vom 3. bis zum 8. Tag nach der Verabreichung, benötigt, um die Urin-Methotrexat-Konzentrationen von beobachtenden Patienten (1 ± 0,3 nM) von nicht-beobachtenden Patienten (0,4 ± 0,4 nM) mit einer Power von 90% zu unterscheiden. Die Dosierungsschemata sind 10, 15, 20 mg Methotrexat/Woche per os oder subkutane Injektion. Es werden 60 Patienten rekrutiert. Die Nachbeobachtung wird auf maximal 8 Tage begrenzt, da die Verabreichung einmal wöchentlich erfolgt.