Prüfung der Sicherheit und Verträglichkeit von CX-4945 bei Patienten mit rezidivierendem Medulloblastom, die operiert werden können oder nicht

A. Screening-Kriterien:

- Das Subjekt muss eine Diagnose eines Medulloblastoms haben, das rezidivierend oder refraktär ist, und muss über ausreichendes Gewebe für die SHH-Untergruppierung verfügen.

B. Einschlusskriterien:

1. Phase I Skelettal-unreif:

   a. Der Patient muss zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie skelettunreif sein, definiert als Frauen mit einem Knochenalter < 14 Jahre und Männer mit einem Knochenalter < 16 Jahre. Der Patient muss ≥ 3 und ≤ 18 Jahre alt sein und BSA muss den Protokollbeschränkungen entsprechen.

2. Phase II Skelettreif:

   1. Die Patienten müssen skelettreif sein, definiert als Frauen mit einem Knochenalter von ≥ 14 Jahren und Männer mit einem Knochenalter von ≥ 16 Jahren ODER mit einem chronologischen Alter von > 18 Jahren.
   2. Muss eine zweidimensional messbare Krankheit haben

3. Chirurgische Studie:

   1. Eine chirurgische Resektion muss klinisch indiziert sein.
   2. Muss ≥3 Jahre sein.
   3. Muss für die Einnahme von CX-4945 für 5-7 Tage vor der Operation zugänglich sein

4. Alle Phasen:

   1. Muss eine Diagnose von SHH-Medulloblastom haben, die rezidivierend oder progressiv ist, die histologisch bestätigt wurde, und die Untergruppierung wurde mit einem CLIA-zertifizierten methylierungsbasierten Test abgeschlossen.

   2. Vorherige Therapie

      • Muss eine vorherige Therapie erhalten haben, die eine Strahlentherapie umfasste, und sich von akuten behandlungsbedingten Toxizitäten erholt haben.
      • Muss die letzte Dosis der myelosuppressiven Therapie mindestens 21 Tage vor der Einschreibung und mindestens 42 Tage bei Nitrosoharnstoff erhalten haben.
      • Muss die letzte Dosis eines anderen Prüfpräparats oder biologischen Wirkstoffs vor ≥ 7 Tagen erhalten haben. Bei Wirkstoffen, von denen bekannt ist, dass Nebenwirkungen länger als 7 Tage auftreten, muss der Zeitraum verlängert werden, um dem längeren Intervall Rechnung zu tragen. Bei monoklonalen Antikörpern mit verlängerten Halbwertszeiten müssen mindestens 3 Halbwertszeiten verstrichen sein.
      • Muss die letzte Fraktion der kraniospinalen oder Ganzkörperbestrahlung oder Bestrahlung von ≥ 50 % des Beckens > 3 Monate vor der Einschreibung erhalten haben. Die letzte Fraktion der fokalen Bestrahlung muss > 4 Wochen vor der Einschreibung liegen.
      • Muss ≥ 6 Monate seit der allogenen Stammzelltransplantation ohne Anzeichen einer akuten Graft-versus-Host-Reaktion zurückliegen.
      • Muss seit der autologen Stammzelltransplantation ≥ 3 Monate zurückliegen.
   3. Muss mindestens 1 Woche vor der Registrierung von allen koloniebildenden Wachstumsfaktoren befreit sein. Muss 2 Wochen abgesetzt werden, wenn der Proband eine Formulierung mit Langzeitwirkung erhalten hat.

   4. Wenn neurologische Defizite vorliegen, müssen diese mindestens 1 Woche vor der Einschreibung stabil gewesen sein.

      • Patienten mit Anfallsleiden können aufgenommen werden, wenn die Anfälle gut unter Kontrolle sind.

   5. Muss einen Karnofsky/Lansky Performance Status ≥50% haben
   6. Muss eine ausreichende Organ- und Markfunktion haben
   7. Probanden, die Dexamethason erhalten, müssen mindestens 1 Woche vor der Aufnahme eine stabile oder abnehmende Dosis erhalten.
   8. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Schwangerschaftstest haben.
   9. Patientinnen im gebärfähigen oder zeugungsfähigen Alter müssen bereit sein, während der Behandlung in dieser Studie und für 3 Monate nach Beendigung des Arzneimittels eine medizinisch akzeptable Form der Empfängnisverhütung anzuwenden.
   10. Ein Elternteil oder Erziehungsberechtigter muss in der Lage sein, die schriftliche Einverständniserklärung zu unterschreiben.

C. Ausschlusskriterien:

1. Alle Phasen

1. Stillende Mütter aufgrund eines unbekannten, aber potenziellen Risikos für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen.
2. Patienten mit einer Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen, mit Ausnahme von Patienten mit einem sekundären Hirntumor, wenn die frühere maligne Erkrankung des Patienten seit mindestens 5 Jahren nach Behandlungsende in Remission war.
3. Patienten mit einer der folgenden gastrointestinalen Erkrankungen – Schluckbeschwerden oder aktive Malabsorption, unkontrollierter Durchfall, Gastritis, Colitis ulcerosa, Morbus Crohn oder hämorrhagische Koloproktitis, Vorgeschichte einer Magen- oder Dünndarmoperation mit Magen- oder Dünndarmresektion jeglichen Ausmaßes.
4. Patienten mit einer klinisch signifikanten, nicht verwandten systemischen Erkrankung, die die Fähigkeit des Patienten, die Therapie zu tolerieren, beeinträchtigen, ihn einem zusätzlichen Toxizitätsrisiko aussetzen oder die Studienverfahren oder -ergebnisse beeinträchtigen würde.
5. Das korrigierte QT (QTc)-Intervall beträgt >480 ms
6. Patienten, die eine andere Krebstherapie oder medikamentöse Prüftherapie erhalten
7. Patienten, die Warfarin oder Statine einnehmen.