Prueba de seguridad y tolerabilidad de CX-4945 en pacientes con meduloblastoma recurrente que pueden o no someterse a cirugía

A. Criterios de selección:

El sujeto debe tener un diagnóstico de meduloblastoma recurrente o refractario y debe tener tejido adecuado para el subgrupo SHH.

B. Criterios de inclusión:

1. Fase I Esqueléticamente inmaduro:

   una. El paciente debe ser esqueléticamente inmaduro en el momento de la inscripción en el estudio, definido como mujeres con una edad ósea < 14 años y hombres con una edad ósea < 16 años. El paciente debe tener ≥3 y ≤18 años de edad y el BSA debe cumplir con las restricciones del protocolo.

2. Fase II Maduración esquelética:

   1. Los pacientes deben ser esqueléticamente maduros, definidos como mujeres con una edad ósea ≥14 años y hombres con una edad ósea ≥16 años O tener una edad cronológica >18 años.
   2. Debe tener una enfermedad medible bidimensionalmente

3. Estudio Quirúrgico:

   1. La resección quirúrgica debe estar clínicamente indicada.
   2. Debe tener ≥3 años.
   3. Debe ser apto para recibir CX-4945 durante 5 a 7 días antes de la cirugía

4. Todas las fases:

   1. Debe tener un diagnóstico de meduloblastoma SHH recurrente o progresivo que se haya confirmado histológicamente y se haya completado la subagrupación mediante una prueba basada en metilación certificada por CLIA.

   2. Terapia previa

      • Debe haber recibido terapia previa que incluyera radioterapia y haberse recuperado de toxicidades agudas relacionadas con el tratamiento.
      • Debe haber recibido la última dosis de terapia mielosupresora al menos 21 días antes de la inscripción y al menos 42 días si es nitrosourea.
      • Debe haber recibido la última dosis de otro agente en investigación o biológico ≥7 días antes. Para los agentes que se sabe que tienen eventos adversos que ocurren más allá de los 7 días, el período debe extenderse para acomodar el intervalo más largo. Para anticuerpos monoclonales con vidas medias prolongadas, deben haber transcurrido al menos 3 vidas medias.
      • Debe haber recibido la última fracción de irradiación craneoespinal o corporal total o radiación a ≥50 % de la pelvis >3 meses antes de la inscripción. La última fracción de irradiación focal debe ser > 4 semanas antes de la inscripción.
      • Deben haber pasado ≥ 6 meses desde el alotrasplante de células madre sin evidencia de enfermedad aguda de injerto contra huésped.
      • Debe haber ≥3 meses desde el trasplante autólogo de células madre.
   3. Debe estar fuera de todos los factores de crecimiento formadores de colonias al menos 1 semana antes de la inscripción. Debe estar fuera de 2 semanas si el sujeto recibió una formulación de acción prolongada.

   4. Si hay déficits neurológicos, deben haber estado estables durante un mínimo de 1 semana antes de la inscripción.

      • Los pacientes con trastornos convulsivos pueden inscribirse si las convulsiones están bien controladas.

   5. Debe tener un estado de desempeño Karnofsky/Lansky ≥50%
   6. Debe tener una función adecuada de los órganos y la médula.
   7. Los sujetos que reciben dexametasona deben estar en una dosis estable o decreciente durante al menos 1 semana antes de la inscripción.
   8. Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa.
   9. Los pacientes en edad fértil o en edad fértil deben estar dispuestos a usar un método anticonceptivo médicamente aceptable mientras reciben tratamiento en este estudio y durante 3 meses después de suspender el medicamento.
   10. El padre o tutor legal debe poder entender y estar dispuesto a firmar el consentimiento informado por escrito.

C. Criterios de exclusión:

1. Todas las fases

1. Madres lactantes debido a un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes.
2. Pacientes con antecedentes de cualquier otra neoplasia maligna con la excepción de pacientes con un tumor cerebral secundario si la neoplasia maligna previa del paciente ha estado en remisión durante al menos 5 años desde el final del tratamiento.
3. Pacientes con cualquiera de los siguientes trastornos gastrointestinales: dificultad para tragar o malabsorción activa, diarrea no controlada, gastritis, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn o coloproctitis hemorrágica, antecedentes de cirugía gástrica o del intestino delgado que involucre cualquier grado de resección gástrica o del intestino delgado.
4. Pacientes con cualquier enfermedad sistémica no relacionada clínicamente significativa que podría comprometer la capacidad del paciente para tolerar la terapia, ponerlos en riesgo adicional de toxicidad o interferir con los procedimientos o resultados del estudio.
5. El intervalo QT corregido (QTc) es >480 ms
6. Pacientes que están recibiendo otra terapia contra el cáncer o con medicamentos en investigación
7. Pacientes que toman warfarina o estatinas.