Testare la sicurezza e la tollerabilità di CX-4945 in pazienti con medulloblastoma ricorrente che possono o non possono essere sottoposti a intervento chirurgico

A. Criteri di selezione:

- Il soggetto deve avere una diagnosi di medulloblastoma ricorrente o refrattario e deve avere un tessuto adeguato per il sottogruppo SHH.

B. Criteri di inclusione:

1. Fase I Scheletrico-immaturo:

   un. Il paziente deve essere scheletricamente immaturo al momento dell'arruolamento nello studio, definito come femmine con età ossea < 14 anni e maschi con età ossea < 16 anni. Il paziente deve avere un'età ≥3 e ≤18 anni e la BSA deve soddisfare le restrizioni del protocollo.

2. Fase II Scheletrico-maturo:

   1. I pazienti devono essere scheletricamente maturi, definiti come femmine con un'età ossea ≥14 anni e maschi con un'età ossea ≥ 16 anni OPPURE avere un'età cronologica >18 anni.
   2. Deve avere una malattia misurabile bidimensionalmente

3. Studio chirurgico:

   1. La resezione chirurgica deve essere clinicamente indicata.
   2. Deve essere ≥3 anni.
   3. Deve essere disponibile a ricevere CX-4945 per 5-7 giorni prima dell'intervento

4. Tutte le fasi:

   1. Deve avere una diagnosi di medulloblastoma SHH ricorrente o progressivo che è stata confermata istologicamente e il sottogruppo è stato completato utilizzando un test basato sulla metilazione certificato CLIA.

   2. Terapia precedente

      • Deve aver ricevuto una terapia precedente che includeva la radioterapia e essersi ripreso da tossicità acute correlate al trattamento.
      • Deve aver ricevuto l'ultima dose di terapia mielosoppressiva almeno 21 giorni prima dell'arruolamento e almeno 42 giorni se nitrosourea.
      • Deve aver ricevuto l'ultima dose di un altro agente sperimentale o biologico ≥7 giorni prima. Per gli agenti noti per avere eventi avversi che si verificano oltre i 7 giorni, il periodo deve essere esteso per accogliere l'intervallo più lungo. Per gli anticorpi monoclonali con emivita prolungata, devono essere trascorse almeno 3 emivite.
      • Deve aver ricevuto l'ultima frazione di irradiazione craniospinale o totale del corpo o radiazioni a ≥50% del bacino> 3 mesi prima dell'arruolamento. L'ultima frazione di irradiazione focale deve essere> 4 settimane prima dell'arruolamento.
      • Devono essere trascorsi ≥ 6 mesi dal trapianto di cellule staminali allogeniche senza evidenza di malattia acuta del trapianto contro l'ospite.
      • Deve essere ≥3 mesi dal trapianto di cellule staminali autologhe.
   3. Deve essere privo di tutti i fattori di crescita che formano colonie almeno 1 settimana prima dell'arruolamento. Deve essere sospeso per 2 settimane se il soggetto ha ricevuto una formulazione a lunga durata d'azione.

   4. Se sono presenti deficit neurologici, deve essere stato stabile per un minimo di 1 settimana prima dell'arruolamento.

      • I pazienti con disturbi convulsivi possono essere arruolati se le convulsioni sono ben controllate.

   5. Deve avere un Karnofsky/Lansky Performance status ≥50%
   6. Deve avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo
   7. I soggetti che ricevono desametasone devono assumere una dose stabile o decrescente per almeno 1 settimana prima dell'arruolamento.
   8. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo.
   9. I pazienti in età fertile o potenzialmente paterna devono essere disposti a utilizzare una forma di controllo delle nascite accettabile dal punto di vista medico durante il trattamento in questo studio e per 3 mesi dopo l'interruzione del farmaco.
   10. Il genitore o tutore legale deve essere in grado di comprendere e disposto a firmare il consenso informato scritto.

C. Criteri di esclusione:

1. Tutte le fasi

1. Madri che allattano a causa di un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti.
2. Pazienti con una storia di qualsiasi altro tumore maligno ad eccezione dei pazienti con un tumore cerebrale secondario se il precedente tumore maligno del paziente è stato in remissione per almeno 5 anni dalla fine del trattamento.
3. Pazienti con uno qualsiasi dei seguenti disturbi gastrointestinali: difficoltà a deglutire o malassorbimento attivo, diarrea incontrollata, gastrite, colite ulcerosa, morbo di Crohn o coloproctite emorragica, anamnesi di chirurgia gastrica o dell'intestino tenue che comporti qualsiasi estensione della resezione gastrica o dell'intestino tenue.
4. Pazienti con qualsiasi malattia sistemica non correlata clinicamente significativa che comprometterebbe la capacità del paziente di tollerare la terapia, li esporrebbe a un rischio aggiuntivo di tossicità o interferirebbe con le procedure oi risultati dello studio.
5. L'intervallo QT corretto (QTc) è >480 ms
6. Pazienti che stanno ricevendo altre terapie farmacologiche antitumorali o sperimentali
7. Pazienti che assumono warfarin o statine.