Perioperatives Atezolizumab mit MVA-BN-Brachyury und PROSTVAC für lokalisierten Prostatakrebs mit mittlerem und hohem Risiko (AtezoVax)

Einschlusskriterien:

• Männliche Probanden im Alter von ≥ 18 Jahren.
• Prostatakrebs im klinischen Stadium mit ungünstigem mittlerem, hohem oder sehr hohem Risiko gemäß den NCCN-Richtlinien.
• Histologisch gesichertes Adenokarzinom der Prostata
• Der Patient muss ein chirurgischer Kandidat sein
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 1.

• Angemessene Organfunktion im Sinne von:

  • Hämatologische:
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 109/l (ohne Unterstützung des Granulozyten-Kolonie-Stimulationsfaktors innerhalb von 2 Wochen nach dem Screening-Bluttest)
• Thrombozytenzahl ≥ 100 × 109/L (ohne Thrombozytentransfusion innerhalb von 2 Wochen nach dem Screening)
• Hämoglobin ≥ 9 g/dl (es wurde möglicherweise nicht innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung transfundiert)

• Anzahl weißer Blutkörperchen (WBC) ≥ 2,5 × 109/l.

  • Leber:
• Gesamtbilirubinspiegel ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) (≤ 3 × ULN für Patienten mit Morbus Gilbert)

• AST- und ALT-Werte ≤ 2,5 × ULN. Patienten mit unkonjugierter Hyperbilirubinämie in der Vorgeschichte und ansonsten akzeptablen Leberenzymwerten (gemäß den oben genannten Kriterien) können höhere Bilirubinwerte aufweisen.

  • Nieren:
• Urinprotein/Kreatinin-Verhältnis (UPCR) ≤ 2 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) UPCR kann entweder mit einem Stichprobenurintest oder einem 24-Stunden-Test berechnet werden. Der 24-Stunden-Urinsammeltest ist genauer und daher der endgültige Test, wenn eine Diskrepanz zwischen der Urnialyse und dem UPCR besteht. Ein 24-Stunden-Urintest ist nicht erforderlich, kann aber durchgeführt werden.
• Serumkreatinin ≤ 2,0 × ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min (≥ 0,5 ml/s) unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung.
• Hochwirksame Empfängnisverhütung für männliche Probanden während der gesamten Studie und für mindestens 6 Monate nach der letzten Verabreichung der Studienmedikation, wenn das Risiko einer Empfängnis besteht.
• Den Patienten muss archiviertes Prostatabiopsiegewebe mit identifiziertem Prostatakrebs zur Verfügung stehen. Wenn keine verfügbar ist, ist eine erneute Prostatabiopsie zwingend erforderlich, um an dieser Studie teilnehmen zu können. Die erneute Biopsie muss, sofern sie durchgeführt wird, ein dokumentiertes Prostata-Adenokarzinom aufweisen. Das Archivgewebe darf nicht älter als 4 Monate vor der Einschreibung sein.
• Kann eine Einverständniserklärung abgeben und ist bereit, ein genehmigtes Einverständnisformular zu unterzeichnen, das den bundesstaatlichen und institutionellen Richtlinien entspricht.
• Die Prostata-MRT muss innerhalb der letzten 8 Monate durchgeführt werden.

Ausschlusskriterien:

• Prostatakrebs-Histologie außer Adenokarzinom.
• Vorherige Behandlung von Prostatakrebs.
• Metastasierende Erkrankung durch Bildgebung (CT, MRT oder NM-Knochenscan) oder durch Gewebebiopsie. Hierzu zählen auch Lymphknotenmetastasen. Zum Ausschluss einer Metastasierung ist keine Biopsie erforderlich.

• Verwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 28 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung, AUSSER in den folgenden Fällen:

  • Intranasale, inhalative, topische Steroide oder lokale Steroidinjektion (z. B. intraartikuläre Injektion);
  • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen ≤ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent;
  • Steroide als Prämedikation bei Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. CT-Scan-Prämedikation).
• Bekannte Vorgeschichte und/oder aktive Autoimmunerkrankung, die eine systemische Behandlung erfordert. Patienten mit Diabetes mellitus, Schilddrüsenerkrankungen, Vitiligo oder anderen Krankheiten, die laut dem behandelnden Arzt als klinisch nicht bedeutsam eingestuft wurden, werden für diese Erkrankungen nicht ausgeschlossen.
• Aktive Autoimmunerkrankung, die sich nach klinischer Beurteilung des behandelnden Arztes bei Einnahme eines immunstimulierenden Mittels verschlimmern kann. Teilnahmeberechtigt sind Personen mit Diabetes Typ I, Vitiligo, Psoriasis, Hypo- oder Hyperthyreose oder anderen Erkrankungen gemäß 5.2.5.

• Der Proband leidet an einer unkontrollierten, erheblichen zwischenzeitlichen oder kürzlich aufgetretenen Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, der folgenden Erkrankungen:

  o Herz-Kreislauf-Erkrankungen:

• Herzinsuffizienz New York Heart Association Klasse 3 oder 4, instabile Angina pectoris, schwere Herzrhythmusstörungen innerhalb von 3 Monaten nach Studieneinschreibung.
• Unkontrollierte Hypertonie ist definiert als anhaltender Blutdruck (BP) > 180 mm Hg systolisch oder > 120 mm Hg diastolisch trotz optimaler blutdrucksenkender Behandlung innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Behandlung.

• Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke [TIA]), Myokardinfarkt (MI) oder anderes ischämisches Ereignis oder thromboembolisches Ereignis (z. B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis.

  • Unkontrollierter tumorbedingter Schmerz.
  • Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederkehrende Drainageverfahren erfordert (einmal monatlich oder häufiger).
  • Unkontrollierte oder symptomatische Hyperkalzämie (ionisiertes Kalzium > 1,5 mmol/L, Kalzium > 12 mg/dl oder korrigiertes Serumkalzium > ULN).
  • Aktive Tuberkulose
• Vorherige allogene Stammzell- oder Organtransplantation.
• Bekannte Vorgeschichte eines erworbenen Immunschwächesyndroms.
• Frühere oder gleichzeitig auftretende bösartige Erkrankungen, deren natürliche Vorgeschichte oder Behandlung nach Ansicht des einschreibenden Prüfarztes möglicherweise die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Prüfplans beeinträchtigen könnte.
• Bekannte aktive Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV) beim Screening. Patienten mit einer HBV- oder HCV-Infektion in der Vorgeschichte sind teilnahmeberechtigt, wenn die Viruslast beim Screening nachweislich nicht nachweisbar ist. Screening-Tests auf HBV, HCV oder HIV sind im Rahmen der Studie nicht obligatorisch, werden jedoch nach Ermessen der Studienprüfer durchgeführt.
• Bekannte atopische Dermatitis oder eine aktive Hauterkrankung (akut chronisch oder exfoliativ), die die Epidermis stört und klinisch signifikant ist, weniger als oder gleich 180 Tage vor Studieneinschluss.
• Bekannte Vorgeschichte einer idiopathischen Lungenfibrose, einer sich entwickelnden Lungenentzündung (z. B. Bronchiolitis obliterans), einer medikamenteninduzierten Pneumonitis oder einer idiopathischen Pneumonitis oder Hinweise auf eine aktive Pneumonitis im Rahmen einer Screening-Computertomographie (CT) des Brustkorbs.
• Bekannte Vorgeschichte schwerer allergischer anaphylaktischer Reaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine.
• Lebendimpfungen, abgeschwächte (z. B. FluMist) und inaktive Impfungen innerhalb von 28 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung. Von abgeschwächten Lebendimpfungen wird für die Dauer der Prüfbehandlungsphase der Studie generell abgeraten. Inaktive Impfungen sind nach Durchführung der Prostatektomie akzeptabel, können jedoch nicht innerhalb einer Woche nach der Verabreichung des Studienimpfstoffs verabreicht werden. Lebendimpfungen bedürfen einer PI-Genehmigung.
• Bekannte frühere schwere Überempfindlichkeit gegen das Prüfpräparat oder einen seiner Bestandteile, einschließlich bekannter schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen gegen monoklonale Antikörper (NCI CTCAE v 5.0 Grad ≥ 3).
• Bekannte Allergie gegen Eier, Eiprodukte oder Aminoglykosid-Antibiotika (zum Beispiel Gentamicin oder Tobramycin).
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Eierstockzellprodukte des chinesischen Hamsters oder gegen einen Bestandteil der Atezolizumab-Formulierung.
• Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil der PROSTVAC- oder MVA-BN-Brachyury-Formulierung.
• Personen, die verbotene Medikamente einnehmen, wie in Abschnitt 6.6 beschrieben. Vor Beginn der Behandlung sollte eine Auswaschphase verbotener Medikamente über einen Zeitraum von mindestens 14 Tagen oder nach klinischer Indikation erfolgen.