Atezolizumab perioperatorio con MVA-BN-Brachyury y PROSTVAC para el cáncer de próstata localizado de riesgo intermedio y alto (AtezoVax)

Criterios de inclusión:

• Sujetos masculinos de ≥ 18 años.
• Cáncer de próstata de riesgo intermedio, alto o muy alto en estadio clínico desfavorable según las pautas de NCCN.
• Adenocarcinoma de próstata comprobado histológicamente
• El paciente debe ser un candidato quirúrgico.
• Estado de rendimiento ECOG ≤ 1.

• Función adecuada de los órganos definida como:

  • hematológico:
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 109/L (sin apoyo del factor de estimulación de colonias de granulocitos dentro de las 2 semanas posteriores al análisis de sangre de detección)
• Recuento de plaquetas ≥ 100 × 109/L (sin transfusión de plaquetas dentro de las 2 semanas previas a la selección)
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL (puede que no se haya transfundido dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio)

• Recuento de glóbulos blancos (WBC) ≥ 2,5 × 109/L.

  • Hepático:
• Nivel de bilirrubina total ≤ 1,5 × el límite superior normal (LSN) (≤ 3 × LSN para sujetos con enfermedad de Gilbert)

• Niveles de AST y ALT ≤ 2,5 × LSN. Los pacientes con antecedentes de hiperbilirrubinemia no conjugada con niveles aceptables de enzimas hepáticas (según los criterios anteriores) pueden tener niveles más altos de bilirrubina.

  • Renal:
• Relación proteína/creatinina en orina (UPCR) ≤ 2 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) La UPCR se puede calcular con una prueba de orina al azar o con una prueba de 24 horas. La prueba de recolección de orina de 24 horas es más precisa, por lo que es la prueba definitiva si hay discrepancia entre el urniálisis y la UPCR. No se requiere una prueba de orina de 24 horas, pero se puede obtener.
• Creatinina sérica ≤ 2,0 × LSN o aclaramiento de creatinina calculado ≥ 30 ml/min (≥ 0,5 ml/s) utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault.
• Anticoncepción altamente eficaz para sujetos masculinos durante todo el estudio y durante al menos 6 meses después de la última administración del tratamiento del estudio si existe riesgo de concepción.
• Los pacientes deben tener tejido de biopsia de próstata de archivo disponible con cáncer de próstata identificado. Si no hay ninguno disponible, es obligatorio repetir la biopsia de próstata para ser elegible para este estudio. La repetición de la biopsia, si se realiza, debe tener un adenocarcinoma de próstata documentado. El tejido de archivo no debe haberse obtenido más de 4 meses antes de la inscripción.
• Capaz de proporcionar consentimiento informado y dispuesto a firmar un formulario de consentimiento aprobado que se ajuste a las pautas federales e institucionales.
• La resonancia magnética de la próstata debe realizarse en los últimos 8 meses.

Criterio de exclusión:

• Histología del cáncer de próstata distinta del adenocarcinoma.
• Tratamiento previo de cáncer de próstata.
• Enfermedad metastásica en imágenes (CT, MRI o gammagrafía ósea NM) o mediante biopsia de tejido. Esto incluye enfermedad metastásica ganglionar. No se requiere una biopsia para descartar metástasis.

• Uso de medicamentos inmunosupresores dentro de los 28 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio, EXCEPTO por lo siguiente:

  • Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyección local de esteroides (p. ej., inyección intraarticular);
  • Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas ≤ 10 mg/día de prednisona o equivalente;
  • Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. premedicación de tomografía computarizada).
• Historia conocida y/o enfermedad autoinmune activa que requiera tratamiento sistémico. Los pacientes con diabetes mellitus, enfermedad de la tiroides, vitíligo u otras enfermedades que no sean clínicamente significativas (según el médico tratante) no serán excluidos de estas afecciones.
• Enfermedad autoinmune activa que podría empeorar al recibir un agente inmunoestimulador según el criterio clínico del médico tratante. Los sujetos con diabetes tipo I, vitíligo, psoriasis, enfermedades hipotiroideas o hipertiroideas u otras afecciones son elegibles según 5.2.5.

• El sujeto tiene una enfermedad intercurrente o reciente no controlada, significativa, que incluye, entre otras, las siguientes condiciones:

  o Trastornos cardiovasculares:

• Insuficiencia cardíaca congestiva Clase 3 o 4 de la New York Heart Association, angina de pecho inestable, arritmias cardíacas graves dentro de los 3 meses posteriores a la inscripción en el estudio.
• Hipertensión no controlada definida como presión arterial (PA) sostenida > 180 mm Hg sistólica o > 120 mm Hg diastólica a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento.

• Accidente cerebrovascular (incluido el ataque isquémico transitorio [AIT]), infarto de miocardio (IM) u otro evento isquémico o evento tromboembólico (p. ej., trombosis venosa profunda, embolia pulmonar) dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis.

  • Dolor relacionado con el tumor no controlado.
  • Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requieren procedimientos de drenaje recurrentes (una vez al mes o con mayor frecuencia).
  • Hipercalcemia no controlada o sintomática (calcio ionizado > 1,5 mmol/L, calcio > 12 mg/dL o calcio sérico corregido >LSN).
  • Tuberculosis activa
• Trasplante alogénico previo de células madre u órgano sólido.
• Antecedentes conocidos de síndrome de inmunodeficiencia adquirida.
• Neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento, en opinión del investigador que realiza la inscripción, puede tener el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación.
• Infección activa conocida por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) en la selección. Los pacientes con antecedentes de infección por VHB o VHC son elegibles si la carga viral se documenta como indetectable en la selección. Las pruebas de detección de VHB, VHC o VIH no son obligatorias para el estudio, pero se realizarán según el criterio de los investigadores del estudio.
• Historial conocido de dermatitis atópica o condición activa de la piel (crónica aguda o exfoliativa) que altera la epidermis que es clínicamente significativa menor o igual a 180 días antes de la inscripción en el estudio.
• Antecedentes conocidos de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de detección.
• Antecedentes conocidos de reacciones anafilácticas alérgicas graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión.
• Vacunas vivas, atenuadas (p. ej., FluMist) e inactivas dentro de los 28 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio. Por lo general, se desaconsejan las vacunas vivas atenuadas durante la fase de tratamiento de investigación del estudio. Las vacunas inactivas son aceptables después de realizar la prostatectomía, pero no pueden administrarse dentro de la semana posterior a la administración de la vacuna del estudio. Las vacunas vivas requieren la aprobación del PI.
• Hipersensibilidad grave previa conocida al producto en investigación o a cualquier componente de sus formulaciones, incluidas las reacciones de hipersensibilidad grave conocidas a los anticuerpos monoclonales (NCI CTCAE v 5.0 Grado ≥ 3).
• Alergia conocida a los huevos, productos de huevo o antibióticos aminoglucósidos (por ejemplo, gentamicina o tobramicina).
• Hipersensibilidad conocida a los productos de células de ovario de hámster chino o a cualquier componente de la formulación de atezolizumab.
• Alergia conocida o hipersensibilidad a cualquier componente de la formulación PROSTVAC o MVA-BN-Brachyury.
• Sujetos que toman medicamentos prohibidos como se describe en la Sección 6.6. Debe ocurrir un período de lavado de medicamentos prohibidos por un período de al menos 14 días o según lo indicado clínicamente antes del inicio del tratamiento.