Arzneimittelwechselwirkungsstudie zur Bewertung der Wirkung von Rifampin, einem starken CYP3A4-Induktor, auf die systemische Exposition von Pacritinib bei gesunden Probanden

Einschlusskriterien:

Probanden, die die folgenden Kriterien erfüllen, können in die Studie aufgenommen werden:

1. Männer oder Frauen zwischen 18 und 55 Jahren einschließlich;
2. BMI zwischen 18,5 und 32,0 kg/m2, einschließlich;
3. bei guter Gesundheit, bestimmt durch keine klinisch signifikanten Befunde aus der Anamnese, körperlichen Untersuchung und Vitalzeichenmessungen;
4. klinische Laborbewertungen (einschließlich klinisch-chemischem Panel [mindestens 10 Stunden nüchtern], CBC und UA) innerhalb des Referenzbereichs für das Testlabor, es sei denn, der Prüfarzt und in Absprache mit dem Sponsor erachtet dies als klinisch nicht signifikant;
5. negativer Test auf ausgewählte Missbrauchsdrogen (einschließlich Alkohol) beim Screening und beim Check-in (Tag -1);
6. negatives Hepatitis-Panel (einschließlich Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg] und Hepatitis-C-Virus-Antikörper [anti-HCV]) und negative HIV-Antikörper-Screenings;
7. Frauen im gebärfähigen Alter müssen nicht schwanger sein und nicht stillen und sich bereit erklären, eine der folgenden Formen der Empfängnisverhütung ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung (ICF) oder 10 Tage vor dem Check-in (Tag -1) zu verwenden bis 30 Tage nach Verabreichung der letzten Dosis: nicht-hormonelles Intrauterinpessar (IUP) mit Spermizid; Frauenkondom mit Spermizid; Verhütungsschwamm mit Spermizid; intravaginales System (z. B. NuvaRing®); Diaphragma mit Spermizid; Portiokappe mit Spermizid; männlicher Sexualpartner, der sich bereit erklärt, ein männliches Kondom mit Spermizid zu verwenden; steriler Sexualpartner; oder Abstinenz. Orale, implantierbare, transdermale oder injizierbare hormonelle Kontrazeptiva dürfen ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung des ICF oder 10 Tage vor dem Check-in (Tag -1) bis 14 Tage nach der letzten Dosisverabreichung nicht angewendet werden. Bei allen Frauen muss das Ergebnis des Schwangerschaftstests beim Screening und Check-in (Tag -1) negativ sein. Frauen, die nicht im gebärfähigen Alter sind, müssen mindestens 12 Monate lang eine kontinuierliche Amenorrhoe gehabt haben oder mindestens 90 Tage vor dem Screening chirurgisch steril (z. B. Tubenligatur, Hysterektomie) gewesen sein;
8. Männer werden entweder chirurgisch sterilisiert (d. h. Vasektomie, dokumentiert in der Krankenakte durch einen Arzt) oder stimmen zu, vom Check-in (Tag -1) bis 90 Tage nach Studienabschluss/vorzeitigem Abbruch (ET) eines der zu verwenden folgende zugelassene Verhütungsmethoden: Kondom für Männer mit Spermizid; steriler Sexualpartner; oder Verwendung eines IUP mit Spermizid durch weibliche Sexualpartner; ein Kondom für Frauen mit Spermizid; ein Verhütungsschwamm mit Spermizid; ein intravaginales System; ein Diaphragma mit Spermizid; eine Portiokappe mit Spermizid; oder orale, implantierbare, transdermale oder injizierbare Kontrazeptiva. Die Probanden müssen zustimmen, vom Check-in (Tag -1) bis 90 Tage nach Studienabschluss/ET auf eine Samenspende zu verzichten;
9. in der Lage zu verstehen und bereit, eine ICF zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

Folgendes wird potenzielle Probanden von der Studie ausschließen:

1. Anamnese oder klinische Manifestation klinisch signifikanter kardiovaskulärer, pulmonaler, hepatischer (z. B. Hepatitis), renaler, hämatologischer, gastrointestinaler (z. B. Zöliakie, Magengeschwür, gastroösophagealer Reflux, entzündliche Darmerkrankung), metabolischer, allergischer, dermatologischer, neurologischer oder psychiatrischer Erkrankungen Erkrankung (wie vom Prüfarzt festgestellt; Appendektomie und Cholezystektomie werden nicht als klinisch signifikante Verfahren betrachtet);

2. Anomalien bei Leberfunktionstests (eine/alle Alanin-Aminotransferase, Aspartat-Aminotransferase oder alkalische Phosphatase > Obergrenze des Normalwertes [ULN]; Gamma-Glutamyl-Transferase > ULN; oder Gesamtbilirubin

   > ULN) oder Nierenfunktionstests (Serumkreatinin > ULN); Laborwerte können durch Wiederholung bestätigt werden;

3. Malignität in der Anamnese, mit Ausnahme der folgenden: Krebserkrankungen, bei denen eine Heilung oder Remission für ≥ 5 Jahre festgestellt wurde, kurativ resezierte Basalzell- oder Plattenepithelkarzinome, Gebärmutterhalskrebs in situ oder resezierte Dickdarmpolypen;
4. Vorgeschichte einer signifikanten Überempfindlichkeit, Unverträglichkeit oder Allergie gegen Arzneimittel, Lebensmittel oder andere Substanzen, einschließlich Rifampin, sofern nicht vom Prüfarzt in Absprache mit dem Sponsor genehmigt;
5. Vorgeschichte von Magen- oder Darmoperationen oder -resektionen, die möglicherweise die Absorption und/oder Ausscheidung von oral verabreichten Arzneimitteln verändern würden, mit der Ausnahme, dass Appendektomie und Hernienreparatur erlaubt sind;
6. Geschichte des Gilbert-Syndroms;
7. Vorgeschichte oder Vorhandensein eines abnormalen EKGs, das nach Meinung des Ermittlers klinisch signifikant ist; QT korrigiert für die Herzfrequenz unter Verwendung der Formel von Fridericia (QTcF) > 450 ms; oder Faktoren, die das Risiko für eine Verlängerung des QTc-Intervalls erhöhen (z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie [definiert als Serumkalium < 3,0 mÄq/l, das anhaltend und refraktär gegenüber einer Korrektur ist] oder Familienanamnese eines Syndroms mit langem QT-Intervall);
8. Geschichte von Alkoholismus oder Drogenabhängigkeit innerhalb von 1 Jahr vor dem Check-in (Tag -1);
9. Konsum von tabak- oder nikotinhaltigen Produkten innerhalb von 6 Monaten vor Check-in (Tag -1) und während der gesamten Studie;
10. Erhalt von Blutprodukten innerhalb von 2 Monaten vor dem Check-in (Tag -1);
11. Teilnahme an einer anderen Prüfpräparatstudie, bei der der Erhalt eines Prüfpräparats innerhalb von 5 Halbwertszeiten oder 30 Tagen vor dem Check-in (Tag -1) erfolgte, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist;
12. Spende von Blut von 30 Tagen vor Screening bis Studienabschluss/ET, einschließlich, oder von Plasma von 2 Wochen vor Screening bis Studienabschluss/ET, einschließlich;
13. Verwendung von verschreibungspflichtigen Medikamenten und/oder Produkten innerhalb von 14 Tagen vor dem Check-in (Tag -1) und während der gesamten Studie, es sei denn, der Prüfarzt hält dies in Absprache mit dem Sponsor für akzeptabel;
14. Verwendung von oralen, implantierbaren, injizierbaren oder transdermalen hormonellen Kontrazeptiva innerhalb von 10 Tagen vor dem Check-in (Tag -1) oder ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung des ICF (nur Frauen) bis 14 Tage nach der letzten Dosisverabreichung;
15. Verwendung von rezeptfreien, nicht verschreibungspflichtigen Präparaten (einschließlich Vitaminen, Mineralstoffen und phytotherapeutischen/kräuter-/pflanzlichen Präparaten) innerhalb von 7 Tagen vor dem Check-in (Tag -1) und während der gesamten Studie, sofern nicht vorgesehen vom Ermittler akzeptabel;
16. Konsum von alkohol- oder koffeinhaltigen Speisen und Getränken für 72 Stunden vor dem Check-in (Tag -1) und während der gesamten Studie;
17. Verzehr von Grapefruit-haltigen Lebensmitteln und Getränken oder anderen CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren für 72 Stunden vor dem Check-in (Tag -1) und während der gesamten Studie;
18. Teilnahme an anstrengenden Übungen für 48 Stunden vor dem Check-in (Tag -1) und während der Haftzeit in der CRU; Die Probanden werden ansonsten während der gesamten Studie ihr normales Maß an körperlicher Aktivität beibehalten (dh sie werden kein neues Trainingsprogramm beginnen oder an irgendeiner ungewöhnlich anstrengenden körperlichen Anstrengung teilnehmen);
19. schlechter peripherer venöser Zugang;
20. jeder akute oder chronische Zustand, der nach Meinung des Prüfarztes die Fähigkeit des Probanden einschränken würde, diese klinische Studie abzuschließen und/oder daran teilzunehmen