Sonrotoclax plus Dexamethason mit oder ohne Daratumumab-Regime bei Patienten mit t(11;14) primärer AL-Amyloidose

Einschlusskriterien:

1. Patienten, die die Diagnosekriterien für primäre systemische Leichtketten-Amyloidose erfüllen (gemäß den Leitlinien zur Diagnose und Behandlung der systemischen Leichtketten-Amyloidose (Revision 2021)).
2. Alter ≥ 18 Jahre.
3. Bestätigtes FISH-Testergebnis mit t(11;14)-Positivität durch jedes Zentrum oder ein externes Labor oder ein vorheriger FISH-Testbericht, der t(11;14)-Positivität anzeigt.
4. ECOG-Leistungsstatus-Score von 0-2.

5. Vorhandensein einer messbaren Erkrankung, definiert durch mindestens eines der folgenden Kriterien:

   1. Serum-M-Protein ≥ 0,5 g/dL
   2. Serum-Freie-Leichtketten (FLC)-Spiegel ≥ 40 mg/L mit einem abnormalen Kappa/Lambda-Verhältnis.

6. Ausreichende Organfunktion, definiert als:

   1. Hämoglobin (HGB) > 80 g/L
   2. Thrombozytenzahl > 50 × 10⁹/L
   3. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1,0 × 10⁹/L
   4. Gesamtbilirubin ≤ 2,0 × ULN; AST und ALT ≤ 3,0 × ULN
   5. Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 30 mL/min
   6. Sauerstoffsättigung ≥ 90%
7. Lebenserwartung größer als 6 Monate.
8. Patient versteht und unterschreibt freiwillig eine Einwilligungserklärung (ICF).

9. Kohortenzuteilung:

   • Kohorte A: Umfasst Patienten, die neu diagnostiziert sind oder zuvor keine Anti-CD38-monoklonale Antikörpertherapie erhalten haben.
   • Kohorte B: Umfasst Patienten, die unempfindlich gegenüber oder nach einer Anti-CD38-monoklonalen Antikörpertherapie rezidiviert sind. Unempfindlichkeit gegenüber Anti-CD38-monoklonaler Antikörpertherapie ist definiert als das Nichterreichen mindestens einer Teilremission (PR) nach 1 Zyklus oder das Nichterreichen mindestens einer sehr guten Teilremission (VGPR) nach 3 Zyklen eines Anti-CD38-haltigen Regimes.

Ausschlusskriterien:

1. Erfüllt die Diagnosekriterien für aktives multiples Myelom oder aktives lymphoplasmazytisches Lymphom.
2. Vorhandensein anderer Malignome im fortgeschrittenen Stadium mit systemischen Metastasen.
3. IgM-Typ AL-Amyloidose.
4. Vorherige Behandlung mit einem BCL-2-Inhibitor (BCL-2i).

5. Vorhandensein einer der folgenden schwerwiegenden kardiovaskulären Erkrankungen

   1. Mayo-2004-Stadium IIIb: NT-proBNP >8500 ng/L.
   2. NYHA-Klasse IIIb-IV
   3. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) <40%.
   4. Nach Fridericia korrigiertes QT-Intervall (QTcF) >480 ms
   5. Einschätzung des Prüfers, dass Herzinsuffizienz auf ischämische Herzerkrankung (z.B. frühere Myokardinfarkt-Anamnese mit erhöhten Herzenzymen und EKG-Veränderungen) oder nicht korrigierte Klappenerkrankung zurückzuführen ist, und nicht primär durch AL-Amyloidose verursacht wird.
   6. Krankenhausaufenthalt wegen instabiler Angina pectoris oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis oder kardiale Interventionstherapie oder koronare Bypass-Operation innerhalb von 6 Monaten.
   7. Für Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz: Krankenhausaufenthalt wegen kardiovaskulärer Erkrankung innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1 Tag 1.
   8. Anamnese von anhaltender ventrikulärer Tachykardie oder beendetem Kammerflimmern oder Anamnese von atrioventrikulärer Knoten- oder Sinusknotendysfunktion, die einen Herzschrittmacher/implantierbaren Kardioverter-Defibrillator (ICD) erfordert, aber nicht implantiert wurde.
6. Schwere oder persistierende Infektion, die nicht wirksam kontrolliert wird. (Akute Infektion, die antibakterielle, antimykotische oder antivirale Therapie erfordert, die sich nicht innerhalb von 14 Tagen vor der Dosierung aufgelöst hat).
7. Positiver Status für humanes Immundefizienzvirus (HIV)-Antikörper (HIVAb).

8. Serologischer Status, der aktive Virushepatitis B (HBV) oder Hepatitis C (HCV) widerspiegelt, wie folgt:

   1. Positiv für Hepatitis B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis B-Core-Antikörper (HBcAb). Patienten, die HBcAb-positiv, aber HBsAg-negativ sind, sind geeignet, wenn HBV-DNA nicht nachweisbar ist und sie sich einer monatlichen Überwachung auf HBV-Reaktivierung unterziehen möchten.
   2. Positiv für Hepatitis C-Virus (HCV)-Antikörper. Patienten, die HCV-Antikörper-positiv sind, sind geeignet, wenn HCV-RNA nicht nachweisbar ist.
9. Patienten, die eine Nierenersatztherapie erhalten.
10. Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen eine Komponente des Prüfregimes.
11. Jeder Zustand, der nach Einschätzung des Prüfers das Risiko für den Probanden erhöhen oder die Studienergebnisse beeinflussen würde.
12. Patienten mit AL-Amyloidose, die derzeit an anderen klinischen Studien mit Prüfmedikamenten teilnehmen.
13. Patienten, die schwanger sind, stillen oder während der Studienteilnahme eine Schwangerschaft planen.
14. Patienten, die innerhalb von ≤7 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments moderate oder starke CYP3A4-Inhibitoren oder innerhalb von ≤14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) starke CYP3A4-Induktoren einnehmen; oder Patienten, die eine kontinuierliche Behandlung mit moderaten oder starken CYP3A-Inhibitoren oder starken CYP3A-Induktoren benötigen.