Eine Studie zur Bewertung der Verträglichkeit, Sicherheit, Pharmakokinetik und Antitumoraktivität von Loncastuximab-Tesirin in Kombination mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison (R-CHOP) bei Teilnehmern mit zuvor unbehandeltem diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (LOTIS-8). ) (LOTIS-8)

Einschlusskriterien:

1. Vor jedem Studienverfahren muss eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt werden
2. Männlicher oder weiblicher Teilnehmer ab 18 Jahren
3. Pathologische Diagnose eines diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms (DLBCL) gemäß der Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation 2016 (einschließlich Teilnehmern mit DLBCL, das aus einem indolenten Lymphom transformiert wurde) oder eines hochgradigen B-Zell-Lymphoms
4. Messbare Krankheit im Sinne der Lugano-Klassifikation 2014
5. Verfügbarkeit einer formalinfixierten, in Paraffin eingebetteten (FFPE) Tumorgewebeprobe. (Wenn kein Gewebeblock verfügbar ist, können Objektträger aus einem FFPE-Block nach Rücksprache mit dem Sponsor für die Berechtigung akzeptabel sein.)
6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 bis 2

7. Angemessene Organfunktion, definiert durch Screening der Laborwerte innerhalb der folgenden Parameter:

   1. Absolute Neutrophilenzahl ≥1,5 × 10^3/μL (ohne Wachstumsfaktoren mindestens 72 Stunden)
   2. Thrombozytenzahl ≥75 × 10^3/μL ohne Transfusion in den letzten 7 Tagen
   3. Hämoglobin ≥9 g/dl (4,96 mmol/l), Transfusion erlaubt
   4. Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST) und Gamma-Glutamyl-Transferase (GGT) ≤ 2,5 × der Obergrenze des Normalwerts (ULN)
   5. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN (Teilnehmer mit bekanntem Gilbert-Syndrom können ein Gesamtbilirubin von bis zu ≤ 3 × ULN haben)
   6. Berechnete Kreatinin-Clearance > 30 ml/min nach der Cockcroft- und Gault-Gleichung

   Hinweis: Eine Laboruntersuchung kann während des Screening-Zeitraums maximal zweimal wiederholt werden, um die Eignung zu bestätigen.

8. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) von ≥ 50 %, bestimmt durch Echokardiographie oder MUGA-Scan (Cardiac Multi-Gated Acquisition).
9. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen der Anwendung einer hochwirksamen Verhütungsmethode ab dem Zeitpunkt der Einwilligung nach Aufklärung bis mindestens 9 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zustimmen. Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung bis mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments der Anwendung einer hochwirksamen Verhütungsmethode zustimmen.

Als Frauen im gebärfähigen Alter gelten geschlechtsreife Frauen, die sich keiner bilateralen Tubenligatur, bilateralen Oophorektomie oder Hysterektomie unterzogen haben; oder die seit mindestens einem Jahr nicht mehr postmenopausal sind (d. h. die überhaupt keine Menstruation hatten). Ein postmenopausaler Zustand ist definiert als 12 Monate lang keine Menstruation ohne alternative medizinische Ursache. Ein hoher Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im postmenopausalen Bereich kann zur Bestätigung eines postmenopausalen Zustands bei Frauen herangezogen werden, die keine hormonelle Empfängnisverhütung oder Hormonersatztherapie anwenden. Wenn jedoch seit 12 Monaten keine Amenorrhoe vorliegt, reicht eine einzelne FSH-Messung nicht aus.

Hochwirksame Formen der Empfängnisverhütung sind Methoden, die bei konsequenter und korrekter Anwendung eine Ausfallrate von weniger als 1 % pro Jahr erreichen. Zu den hochwirksamen Formen der Empfängnisverhütung gehören: hormonelle Kontrazeptiva (oral, injizierbar, Pflaster, Intrauterinpessar), Sterilisation des männlichen Partners oder völliger Verzicht auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr, wenn dies der bevorzugte und übliche Lebensstil des Teilnehmers ist.

Hinweis: Die Doppelbarriere-Methode (z. B. synthetische Kondome, Diaphragma oder Portiokappe mit Spermizidschaum, -creme oder -gel), periodische Abstinenz (z. B. kalendermäßig, symptothermisch, nach dem Eisprung), Entzug (Coitus interruptus), Laktations-Amenorrhoe-Methode und reine Spermizide sind als hochwirksame Verhütungsmethoden nicht akzeptabel.

Ausschlusskriterien:

1. Bekannte Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen oder positiver Serum-Human-Anti-Drug-Antikörper (ADA) gegen einen Cluster-Differenzierungs-19-Antikörper (CD19).
2. Vorherige Therapie mit Loncastuximab-Tesirin, Rituximab, Anthracyclin oder Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison (CHOP)
3. Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil der Studienbehandlung (Loncastuximab-Tesirin und Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison [R-CHOP])
4. Vorherige Behandlung eines aggressiven Lymphoms (mit Ausnahme einer kurzen Kortikosteroidbehandlung [bis zu 7 Tage] zur Symptombehandlung)
5. Kontraindikation für die Einnahme von Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktoren

6. Seropositiv gegenüber dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) mit einer der folgenden Eigenschaften:

   1. Differenzierungscluster 4 (CD4) + T-Zellen (CD4+) zählt <350 Zellen/μL
   2. Erworbene opportunistische Infektion, die das Immunschwächesyndrom definiert, innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening
   3. Keine antiretrovirale Therapie erhalten oder zum Zeitpunkt des Screenings weniger als 4 Wochen lang eine antiretrovirale Therapie erhalten
   4. HIV-Viruslast ≥400 Kopien/ml
7. Serologischer Nachweis einer chronischen Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion und Unfähigkeit oder Wille, eine standardmäßige prophylaktische antivirale Therapie zu erhalten, oder mit nachweisbarer HBV-Viruslast
8. Serologischer Nachweis einer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion ohne Abschluss der Heilbehandlung oder mit nachweisbarer HCV-Viruslast
9. Vorgeschichte eines Stevens-Johnson-Syndroms oder einer toxischen epidermalen Nekrolyse
10. Lymphom mit aktiver Beteiligung des Zentralnervensystems zum Zeitpunkt des Screenings, einschließlich leptomeningealer Erkrankung
11. Klinisch signifikante Flüssigkeitsansammlung im dritten Raum (d. h. Aszites, der eine Drainage erfordert, oder Pleuraerguss, der entweder eine Drainage erfordert oder mit Kurzatmigkeit einhergeht)
12. Stillen oder schwanger
13. Signifikante medizinische Komorbiditäten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, unkontrollierte Hypertonie (Blutdruck [BP] ≥ 160/100 mmHg wiederholt), instabile Angina pectoris, Herzinsuffizienz (größer als Klasse II der New York Heart Association), elektrokardiographische Hinweise auf akute Ischämie, Koronararterien Angioplastie oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening, unkontrollierte atriale oder ventrikuläre Herzrhythmusstörungen, schlecht kontrollierter Diabetes oder schwere chronische Lungenerkrankung.
14. Aktive systemische bakterielle, virale, Pilz- oder andere Infektion, die zum Zeitpunkt des Screenings eine systemische Behandlung erfordert
15. Größere Operation, Strahlentherapie, Chemotherapie oder andere antineoplastische Therapie innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienmedikation (Zyklus 1 Tag 1 [C1D1]; Zyklus dauert 21 Tage), außer kürzer, wenn vom Sponsor genehmigt
16. Verwendung eines anderen experimentellen Medikaments innerhalb von 14 Tagen vor Beginn des Studienmedikaments (C1D1; Zyklus beträgt 21 Tage)
17. Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen nach C1D1 erhalten; Der Zyklus dauert 21 Tage
18. Angeborener langer Abstand zwischen Q-Welle und T-Welle im Elektrokardiogramm (QT)-Syndrom oder ein korrigiertes Fridericia-Korrekturintervall des QT-Messwerts (QTcF) von >480 ms beim Screening (es sei denn, es handelt sich um einen Herzschrittmacher oder einen Schenkelblock)
19. Aktive zweite primäre Malignität, außer nicht-melanozytärem Hautkrebs, nicht-metastasiertem Prostatakrebs, In-situ-Gebärmutterhalskrebs, duktalem oder lobulärem Carcinoma in situ der Brust oder anderen Malignitäten, denen der medizinische Monitor und der Prüfarzt des Sponsors zustimmen und die nicht ausschließend dokumentiert werden sollten
20. Jede andere schwerwiegende medizinische Erkrankung, Anomalie oder jeder andere Zustand, der nach Einschätzung des Prüfarztes dazu führen würde, dass der Teilnehmer für die Teilnahme an der Studie ungeeignet ist oder den Teilnehmer einem Risiko aussetzt.