Loncastuximab-Tesirin und Venetoclax bei rezidiviertem/refraktärem Non-Hodgkin-Lymphom

Einschlusskriterien:

- Bei den Teilnehmern muss eine histologische oder zytologische Diagnose eines Non-Hodgkin-Lymphoms vorliegen, mit Ausnahme eines kleinen lymphatischen Lymphoms/chronischer lymphatischer Leukämie.

• Patienten mit Mantelzell-Lymphom sind für den Dosissteigerungsteil der Studie nicht geeignet. Die Einbeziehung von Patienten mit Mantelzell-Lymphom in den Dosiserweiterungsteil der Studie erfolgt, nachdem in einer Änderung ein MCL-spezifisches Venetoclax-Hochlauf- und Tumorlysesyndrom-Prophylaxe- und Überwachungsschema festgelegt wird.

  -Teilnehmer müssen zuvor ≥2 systemische Therapien für ihr Lymphom erhalten haben.

  -Teilnehmer müssen eine messbare Krankheit im Sinne der Lugano-Klassifikation 2014 haben.

  -Die Teilnehmer müssen die klinischen Indikationen für eine Behandlung erfüllen.

  -ECOG-Leistungsstatus ≤ 2 (siehe Anhang I)

  - Angemessene Knochenmarksfunktion, definiert durch die folgenden Laborparameter

• Absolute Neutrophilenzahl von 1,0 x 109/L

• Thrombozytenzahl von 75 x 109/l; Bei Teilnehmern mit Knochenmarksbeteiligung durch das Lymphom ist eine Thrombozytenzahl von 50–75 x 109/L zulässig. Blutplättchen dürfen innerhalb von 7 Tagen keine Blutplättchentransfusion erhalten haben.

  - Angemessene Organfunktion, definiert durch die folgenden Laborparameter

• Angemessene Leberfunktion mit Transaminasen (Alanin-Aminotransferase [ALT], Aspartat-Aminotransferase [AST] und Gamma-Glutammyltransferase [GGT]) ≤ 2,5-fach der Obergrenze des Normalwerts;
• Bilirubin ≤ 1,5 x ULN (es sei denn, der Bilirubinanstieg ist auf das Gilbert-Syndrom zurückzuführen oder nicht hepatischen Ursprungs)
• Serumkreatinin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts. -Für Frauen im gebärfähigen Alter: Zustimmung zur Abstinenz (Verzicht auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr) oder zur Anwendung einer Verhütungsmethode mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr während des Behandlungszeitraums und für mindestens 30 Tage nach der letzten Venetoclax-Dosis und bei mindestens 9 Monate nach der letzten Dosis von Loncastuximab-Tesirin für Frauen.
• Eine Frau gilt als gebärfähig, wenn sie postmenarcheal ist, noch keinen postmenopausalen Zustand erreicht hat (< 12 ununterbrochene Monate Amenorrhoe ohne identifizierte Ursache außer der Menopause) und sich keiner chirurgischen Sterilisation (Entfernung der Eierstöcke und/oder der Gebärmutter) unterzogen hat ).

Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Ausfallrate von < 1 % pro Jahr sind bilaterale Tubenligatur, männliche Sterilisation, hormonelle Kontrazeptiva, die den Eisprung hemmen, hormonfreisetzende Intrauterinpessare und Kupferintrauterinpessare.

Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.

-Für Männer: Zustimmung, abstinent zu bleiben (heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu unterlassen) oder Verhütungsmaßnahmen anzuwenden, und Zustimmung, keine Samenzellen zu spenden, wie unten definiert:

--Bei Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen Männer abstinent bleiben oder ein Kondom plus eine zusätzliche Verhütungsmethode verwenden, was zusammen zu einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr während des Behandlungszeitraums und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis führt Loncastuximab. Männer müssen in diesem Zeitraum auf eine Samenspende verzichten.

Bei schwangeren Partnerinnen müssen Männer während des Behandlungszeitraums und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis Loncastuximab abstinent bleiben oder ein Kondom verwenden, um eine Exposition des Embryos zu vermeiden.

Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Behandlungstoxizitäten wurden gemäß NCI CTCAE 5.0 nicht auf Grad <2 abgeklungen (mit Ausnahme von Alopezie oder sensorischer peripherer Neuropathie Grad 2).
• Patienten mit spontanem Tumorlysesyndrom.
• Autologe Stammzelltransplantation innerhalb von 30 Tagen nach Beginn der Studienmedikation (C1D1).
• Allogene Stammzelltransplantation innerhalb von 60 Tagen nach Beginn der Studienmedikation (C1D1).
• Frauen, die schwanger sind oder stillen.
• Aktive Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit
• Aktive Autoimmunerkrankung
• Bekanntermaßen seropositiv und erfordert eine antivirale Therapie gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV). Hinweis: Tests sind nicht zwingend erforderlich, um teilnahmeberechtigt zu sein.
• Malabsorptionssyndrom oder andere Erkrankung, die eine enterale Verabreichung ausschließt.
• Bekannte Allergie sowohl gegen Xanthinoxidase-Inhibitoren als auch gegen Rasburicase. Eine Allergie gegen nur einen dieser Wirkstoffe stellt kein Ausschlusskriterium dar.

• Verwendung starker CYP3A-Inhibitoren oder -Induktoren.

  --Alle Medikamente, die in diese Kategorien fallen, sollten 7 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments abgesetzt werden.

• Verabreichung oder Konsum einer der folgenden Substanzen innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments:

  • Grapefruit oder Grapefruitprodukte
  • Sevilla-Orangen (einschließlich Marmelade mit Sevilla-Orangen)
  • Sternfrucht

• Hinweise auf andere klinisch bedeutsame unkontrollierte Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Unkontrollierte und/oder aktive systemische Infektion (viral, bakteriell oder pilzlich)
  • Chronisches Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis C (HCV), das einer Behandlung bedarf. Hinweis: Personen mit serologischem Nachweis einer vorherigen HBV-Impfung (d. h. Teilnahmeberechtigt sind entweder Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBs)-Antikörper-negativ, Anti-HBs-Antikörper-positiv und Anti-Hepatitis-B-Kern-(HBc)-Antikörper-negativ) oder positive Anti-HBc-Antikörper aus intravenösen Immunglobulinen (IVIG).
  • Andere unkontrollierte Erkrankungen, einschließlich unkontrollierter Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder Herzrhythmusstörungen, dekompensierter Diabetes oder COPD.