Een fase II-onderzoek om de werkzaamheid te testen van AB928 (dubbele adenosinereceptorantagonist) en AB122 (een PD1-controlepuntremmer) in combinatie met kortdurende radiotherapie en consolidatiechemotherapie voor endeldarmkanker. (PANTHER)

Inclusiecriteria:

• Histologisch bevestigde diagnose van adenocarcinoom van het rectum
• Leeftijd ≥ 18 jaar
• ECOG-prestatiestatus 0-1
• cT3N0 of cT1-3N1
• 5 cm vanaf de anale rand
• Rectumkanker vatbaar voor totale mesorectale excisie
• Geen bewijs van metastasen op afstand
• Geen voorafgaande bekkenbestralingstherapie
• Geen eerdere chemotherapie of operatie voor endeldarmkanker
• Geen infecties die een systemische behandeling met antibiotica vereisen
• Hgb >8,0 gm/dl, PLT > 150.000/mm3, totaal bilirubine ≤ 1,5x bovengrens van normaal, ASAT ≤ bovengrens van normaal, ALAT ≤ 3x bovengrens van normaal
• Vrouwelijke deelnemers of reproductief potentieel, gedefinieerd als niet chirurgisch gesteriliseerd en tussen de menarche en 1 jaar na de menopauze, moeten binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling een negatieve serumzwangerschapstest hebben
• Vrouwelijke reproductieve deelnemers en mannelijke deelnemers met vrouwelijke partners van reproductieve potentie moeten onthouding blijven (afzien van heteroseksuele omgang) of zeer effectieve anticonceptiemaatregelen gebruiken vanaf het begin van de studiebehandeling tot 30 dagen na de laatste dosis etrumadenant, 90 dagen na de laatste dosis zimberelimab, afhankelijk van welke langer is
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die negatief zijn voor zwangerschap (urine of bloed) en die ermee instemmen effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken. Een vrouw in de vruchtbare leeftijd wordt gedefinieerd door iemand die biologisch in staat is om zwanger te worden. Betrouwbare anticonceptie moet worden gebruikt vanaf de proefscreening en moet gedurende het hele onderzoek worden voortgezet.
• Mannelijke proefpersonen moeten ook instemmen met het gebruik van effectieve anticonceptie.

Uitsluitingscriteria:

• Terugkerende endeldarmkanker
• Primair inoperabel rectumcarcinoom wordt gedefinieerd als een primaire rectumtumor waarvan, op basis van lichamelijk onderzoek of bekken-MRI, wordt aangenomen dat het hecht aan of gefixeerd is aan aangrenzende bekkenstructuren (en bloc-resectie zal niet worden bereikt met negatieve marges).
• ≥4 regionale lymfeklieren elk ≥10 mm op bekken-MRI
• Vermoedelijke T4-tumor
• Betrokken radiale marge
• Serumcreatininewaarde >1,5x de bovengrens van normaal
• Patiënten die eerder bekkenradiotherapie hebben ondergaan
• QTc ≥480 msec met Fredericia's QT-correctieformule

• Vanwege het potentiële risico op geneesmiddelinteracties met etrumadenant, mogen deelnemers geen:

  • Behandeling met bekende BCRP-substraten met een smal therapeutisch venster, oraal toegediend (bijv. prazosine, rosuvastatine) binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel (welke van de twee het kortst is) voorafgaand aan de start van en tijdens de studiebehandeling
  • Behandeling met bekende P-gp-substraten met een smal therapeutisch venster, oraal toegediend (bijv. digoxine) binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel (afhankelijk van welke korter is) voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling
  • Behandeling met bekende sterke CYP3A4-inductoren (bijv. rifampicine, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital en sint-janskruid) en sterke CYP3A4-remmers (bijv. claritromycine, grapefruitsap, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, telitromycine en voriconazol) binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel (afhankelijk van welke korter is) voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling
• Elke gastro-intestinale aandoening die het gebruik van orale medicatie zou verhinderen (bijv. Moeite met slikken, misselijkheid, braken of malabsorptie)
• Voorafgaande behandeling met een middel gericht op de adenosineroute
• Voorgeschiedenis van ernstige allergische reacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten
• Patiënten met een voorgeschiedenis van enige vorm van arteriële trombotische gebeurtenis in de afgelopen 6 maanden, - Patiënten met een andere gelijktijdige medische of psychiatrische aandoening of ziekte die, naar het oordeel van de onderzoeker, hen ongeschikte kandidaten voor deelname aan dit onderzoek zou maken
• Patiënten met een voorgeschiedenis van eerdere maligniteiten in de afgelopen 5 jaar, met uitzondering van adequaat behandelde basaalcel- of plaveiselcelkanker, of in situ baarmoederhalskanker.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van trombotische episodes, zoals diepe veneuze trombose, longembolie, MI of CVA die meer dan 6 maanden voorafgaand aan inschrijving optraden, kunnen in aanmerking komen voor deelname aan het protocol, op voorwaarde dat ze een stabiele dosis antistollingstherapie krijgen. Patiënten die zijn geanticoaguleerd voor atriumfibrilleren of andere aandoeningen kunnen deelnemen, op voorwaarde dat ze een stabiele dosis anticoagulantia krijgen.
• Patiënten die andere antikanker- of experimentele therapie krijgen. Geen andere experimentele therapieën (waaronder chemotherapie, bestraling, hormonale behandeling, antilichaamtherapie, immunotherapie, gentherapie, vaccintherapie, angiogeneseremmers, matrixmetalloproteaseremmers, thalidomide, monoklonaal antilichaam tegen VEGF/Flk-1 of andere experimentele geneesmiddelen) soort zijn toegestaan ​​terwijl de patiënt een studiebehandeling krijgt.
• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die niet bereid of in staat zijn om een ​​aanvaardbare anticonceptiemethode te gebruiken om zwangerschap te voorkomen gedurende de gehele onderzoeksperiode en tot vier weken na het onderzoek.