HLA-nicht übereinstimmende periphere Blutstammzelltransplantation eines nicht verwandten Spenders mit reduzierter Dosis nach der Transplantation Cyclophosphamid GvHD-Prophylaxe (OPTIMIZE)

Einschlusskriterien für Stratum-1-Empfänger:

1. Alter ≥ 18 Jahre und < 66 Jahre (auf Chemotherapie basierende Konditionierung) oder < 61 Jahre (auf Ganzkörperbestrahlung [TBI] basierende Konditionierung) zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung
2. Der Patient oder gesetzlich bevollmächtigte Vertreter hat die Möglichkeit, eine Einverständniserklärung gemäß den geltenden behördlichen und institutionellen Anforderungen abzugeben.
3. Erklärte Bereitschaft zur Einhaltung aller Studienabläufe und Verfügbarkeit für die Dauer der Studie.
4. Geplantes MAC-Regime gemäß Definition im Studienprotokoll
5. Verfügbar teilweise HLA-MMUD (4/8-7/8 bei HLA-A, -B, -C und -DRB1 ist erforderlich) im Alter ≥ 18 und ≤ 40 Jahre (≤ 35 bevorzugt).
6. Das zur Infusion vorgesehene Produkt ist MMUD-T-Zell-reiches PBSC-Allotransplantat
7. HCT-CI < 5. Das Vorliegen einer früheren Malignität wird nicht zur Berechnung des HCT-CI für diese Studie herangezogen, um die Einbeziehung von Patienten mit sekundärer oder therapiebedingter AML oder MDS zu ermöglichen.

8. Eine der folgenden Diagnosen:

   1. Akute myeloische Leukämie (AML), akute lymphoblastische Leukämie (ALL) oder andere akute Leukämie in der 1. Remission oder darüber hinaus mit ≤ 5 % Markblasten und ohne zirkulierende Blasten oder Anzeichen einer extramedullären Erkrankung. Die Dokumentation der Knochenmarksuntersuchung wird innerhalb von 45 Tagen vor dem voraussichtlichen Beginn der Konditionierung akzeptiert.
   2. Patienten mit MDS ohne zirkulierende Blasten und mit < 10 % Blasten im Knochenmark (höherer Blastenanteil bei MDS zulässig, da es keine Unterschiede in den Ergebnissen mit < 5 % oder 5–10 % Blasten bei MDS gibt). Die Dokumentation der Knochenmarksuntersuchung wird innerhalb von 45 Tagen vor dem voraussichtlichen Beginn der Konditionierung akzeptiert.
9. Herzfunktion: Linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥ 45 %, basierend auf den neuesten Ergebnissen des Echokardiogramms oder des Multi-Gated-Acquisition-Scans (MUGA).
10. Geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 45 ml/min, berechnet durch Gleichung.
11. Lungenfunktion: Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO), korrigiert um Hämoglobin > 50 % und forciertes Exspirationsvolumen in der ersten Sekunde (FEV1), vorhergesagt > 50 %, basierend auf den neuesten Ergebnissen des Lungenfunktionstests (PFT).
12. Leberfunktion gemäß den örtlichen institutionellen Richtlinien akzeptabel
13. KPS von ≥ 70 %

Einschlusskriterien für Stratum-2-Empfänger:

1. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung
2. Der Patient oder gesetzlich bevollmächtigte Vertreter hat die Möglichkeit, eine Einverständniserklärung gemäß den geltenden behördlichen und lokalen institutionellen Anforderungen abzugeben.
3. Erklärte Bereitschaft zur Einhaltung aller Studienabläufe und Verfügbarkeit für die Dauer der Studie.
4. Geplantes NMA/RIC-Regime gemäß Studienprotokoll
5. Verfügbar teilweise HLA-MMUD (4/8-7/8 bei HLA-A, -B, -C und -DRB1 ist erforderlich) im Alter ≥ 18 und ≤ 40 Jahre (≤ 35 bevorzugt).
6. Das zur Infusion vorgesehene Produkt ist MMUD-T-Zell-reiches PBSC-Allotransplantat

7. Eine der folgenden Diagnosen:

   1. Patienten mit akuter Leukämie oder chronischer myeloischer Leukämie (CML) ohne zirkulierende Blasten, ohne Anzeichen einer extramedullären Erkrankung und mit < 5 % Blasten im Knochenmark.

      Die Dokumentation der Knochenmarksuntersuchung wird innerhalb von 45 Tagen vor dem voraussichtlichen Beginn der Konditionierung akzeptiert.

   2. Patienten mit MDS ohne zirkulierende Blasten und mit < 10 % Blasten im Knochenmark (höherer Blastenanteil bei MDS zulässig, da es keine Unterschiede in den Ergebnissen mit < 5 % oder 5–10 % Blasten bei MDS gibt.) Dokumentation der Knochenmarksbeurteilung werden innerhalb von 45 Tagen vor dem voraussichtlichen Beginn der Konditionierung angenommen.
   3. Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) oder anderen Leukämien (einschließlich prolymphozytischer Leukämie) mit chemosensitiver Erkrankung zum Zeitpunkt der Transplantation
   4. CMML mit höherem Risiko gemäß dem CMML-spezifischen prognostischen Bewertungssystem oder MDS/MPN mit hohem Risiko, sofern nicht anders angegeben, sind teilnahmeberechtigt, sofern zum Zeitpunkt der Einschreibung keine Hinweise auf hochgradige Knochenmarkfibrose oder massive Splenomegalie vorliegen.
   5. Patienten mit Lymphomen und chemosensitiver Erkrankung zum Zeitpunkt der Transplantation
8. Herzfunktion: Linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥ 40 % basierend auf den neuesten Echokardiogramm- oder MUGA-Ergebnissen ohne klinische Anzeichen einer Herzinsuffizienz
9. Geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 45 ml/min, berechnet durch Gleichung
10. Lungenfunktion: DLCO korrigiert um Hämoglobin > 50 % und FEV1 vorhergesagt > 50 % basierend auf den neuesten PFT-Ergebnissen
11. Leberfunktion gemäß den örtlichen institutionellen Richtlinien akzeptabel
12. KPS von ≥ 60 %

Einschlusskriterien für Stratum-3-Empfänger:

1. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung
2. Der Patient oder gesetzlich bevollmächtigte Vertreter hat die Möglichkeit, eine Einverständniserklärung gemäß den geltenden behördlichen und lokalen institutionellen Anforderungen abzugeben.
3. Erklärte Bereitschaft zur Einhaltung aller Studienabläufe und Verfügbarkeit für die Dauer der Studie.
4. Geplantes NMA/RIC-Regime gemäß Studienprotokoll
5. Verfügbar teilweise HLA-MMUD (4/8-7/8 bei HLA-A, -B, -C und -DRB1 ist erforderlich) im Alter ≥ 18 und ≤ 40 Jahre (≤ 35 bevorzugt).
6. Das zur Infusion vorgesehene Produkt ist MMUD-T-Zell-reiches PBSC-Allotransplantat
7. Diagnose einer primären Myelofibrose mit Risikomerkmalen, die sie für eine HCT geeignet machen. Myelofibrose als Folge einer essentiellen Thrombozythämie, Polyzythämie vera oder MDS mit Fibrose Grad 4 sind ebenfalls förderfähig. Patienten mit einer Myelofibrose-Diagnose benötigen vor der Einschreibung die Zustimmung des Sponsors.
8. Herzfunktion: Linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥ 40 % basierend auf den neuesten Echokardiogramm- oder MUGA-Ergebnissen ohne klinische Anzeichen einer Herzinsuffizienz
9. Geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 45 ml/min, berechnet durch Gleichung
10. Lungenfunktion: DLCO korrigiert um Hämoglobin > 50 % und FEV1 vorhergesagt > 50 % basierend auf den neuesten PFT-Ergebnissen
11. Leberfunktion gemäß den örtlichen institutionellen Richtlinien akzeptabel
12. KPS von ≥ 60 %

Einschlusskriterien für Spender (Hinweis: Spender sind keine Forschungssubjekte):

1. Muss keinen Bezug zum Subjekt haben und hochauflösendes HLA-Matching bei 4/8, 5/8, 6/8 oder 7/8 (HLA-A, -B, -C und -DRB1) aufweisen.
2. Der Spender muss mit hoher Auflösung für mindestens HLA-A, -B, -C, -DQB1 und -DPB1 typisiert werden.
3. Alter ≥ 18 Jahre und ≤ 40 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung zur PBSC-Spende. Hinweis: Spender sollten vorzugsweise ≤ 35 Jahre alt sein.
4. Erfüllen Sie die medizinischen Eignungsanforderungen der Spenderregister für PBSC-Spenden.
5. Muss sich einer Eignungsprüfung gemäß den aktuellen Anforderungen der Food and Drug Administration (FDA) unterziehen. Spender, die eine oder mehrere der Anforderungen des Spenderscreenings nicht erfüllen, können bei dringendem medizinischen Bedarf spenden.
6. Muss der Spende von PBSC zustimmen.
7. Muss in der Lage sein, eine Einverständniserklärung gemäß der standardmäßigen (nicht studienbezogenen) Einverständniserklärung gemäß den geltenden regulatorischen Anforderungen des Spenders abzugeben.

Ausschlusskriterien für Empfänger (Schichten 1, 2 und 3):

1. Geeigneter HLA-gematchter verwandter oder 8/8 hochauflösender gematchter nicht verwandter Spender verfügbar
2. Der Proband ist nicht bereit oder nicht in der Lage, seine Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen, oder ist nicht in der Lage, das Protokoll einzuhalten, einschließlich der erforderlichen Nachsorge und Tests
3. Probanden mit einer vorherigen allogenen Transplantation
4. Probanden mit einer autologen Transplantation innerhalb der letzten 3 Monate
5. Frauen, die stillen oder schwanger sind
6. Unkontrollierte bakterielle, virale oder Pilzinfektion zum Zeitpunkt der Transplantationsvorbereitung
7. Gleichzeitige Einschreibung in eine klinische Studie zur Prävention von GvHD und/oder zur Prävention von Infektionskrankheiten.
8. Probanden, die sich vor der Transplantation einer Desensibilisierung unterziehen, um die Anti-Spender-HLA-Antikörperspiegel zu senken.
9. HIV+-Patienten mit anhaltend positiver Viruslast. Für diese Studie kommen HIV-infizierte Patienten unter wirksamer antiretroviraler Therapie (ART) mit nicht nachweisbarer Viruslast innerhalb von 6 Monaten in Frage. Patienten mit gut kontrollierter HIV-Infektion sind teilnahmeberechtigt, sofern die Resistenztests negativ ausfallen, der Patient ART-konform ist und seine Krankheit weiterhin gut kontrolliert ist.

Ausschlusskriterien für Spender:

1. Der Spender ist nicht bereit oder nicht in der Lage zu spenden.
2. Empfänger positiv auf HLA-Antikörper gegen ein nicht übereinstimmendes HLA im ausgewählten Spender, bestimmt durch das Vorhandensein von spenderspezifischen HLA-Antikörpern (DSA) gegen ein nicht übereinstimmendes HLA-Allel/Antigen an einem der folgenden Loci (HLA-A, -B, -C, - DRB1, DRB3, DRB4, DRB5, -DQA1, - DQB1, -DPA1, -DPB1) mit mittlerer Fluoreszenzintensität (MFI) >3000 durch Microarray-basierten Einzelantigen-Bead-Test. Bei Patienten, die Transfusionen mit roten Blutkörperchen oder Blutplättchen erhalten, muss die DSA-Bewertung nach der Transfusion und vor der Mobilisierung des Spenders und Beginn der vorbereitenden Behandlung des Empfängers durchgeführt oder wiederholt werden.