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HLA-Mismatched Nonrelated Donor Bone Mark Transplantation with Post-Transplantation Cyclophosphamide

30. November 2020 aktualisiert von: Center for International Blood and Marrow Transplant Research

Eine multizentrische Phase-II-Studie zur HLA-fehlgepaarten, nicht verwandten Spender-Knochenmarktransplantation mit Cyclophosphamid nach der Transplantation bei Patienten mit hämatologischen Malignomen

Dies ist eine multizentrische, einarmige Phase-II-Studie zur hämatopoetischen Zelltransplantation (HCT) unter Verwendung von menschlichen Leukozytenantigen (HLA)-fehlgepaarten, nicht verwandten Knochenmarktransplantationsspendern und Posttransplantationscyclophosphamid (PTCy), Sirolimus und Mycophenolatmofetil (MMF) für Graft-versus-Host-Disease (GVHD)-Prophylaxe bei Patienten mit hämatologischen Malignomen.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

80

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Florida
      • Gainesville, Florida, Vereinigte Staaten, 32610
        • Shands HealthCare & University of Florida
      • Miami, Florida, Vereinigte Staaten, 33136
        • University of Miami
      • Tampa, Florida, Vereinigte Staaten, 33612
        • H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, Vereinigte Staaten, 21201
        • University of Maryland Greenebaum Cancer Center
      • Baltimore, Maryland, Vereinigte Staaten, 21287
        • The Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins
    • Michigan
      • Detroit, Michigan, Vereinigte Staaten, 48201
        • Karmanos Cancer Institute
    • New York
      • New York, New York, Vereinigte Staaten, 10065
        • Memorial Sloan Kettering Cancer Center - Adults
    • North Carolina
      • Chapel Hill, North Carolina, Vereinigte Staaten, 27599
        • University of North Carolina Hospitals
    • Ohio
      • Columbus, Ohio, Vereinigte Staaten, 43210
        • Ohio State Medical Center, James Cancer Center
    • Virginia
      • Richmond, Virginia, Vereinigte Staaten, 23298
        • Virginia Commonwealth University Massey Cancer Center Bone Marrow Transplant Program
    • Wisconsin
      • Milwaukee, Wisconsin, Vereinigte Staaten, 53226
        • Froedtert Memorial Lutheran Hospital

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

15 Jahre bis 70 Jahre (ERWACHSENE, OLDER_ADULT, KIND)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. Alter ≥ 15 Jahre und < 71 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung
  2. Teilweise nicht mit HLA übereinstimmender, nicht verwandter Spender: Die HLA-Typisierung wird mit hoher Auflösung (Allelebene) für die HLA-A-, -B-, -C- und -DRB1-Loci durchgeführt; eine Mindestübereinstimmung von 4/8 bei HLA-A, -B, -C und -DRB1 ist erforderlich
  3. Das zur Infusion vorgesehene Produkt ist Knochenmark

  4. Krankheit und Krankheitsstatus:

    1. Akute Leukämien oder T-lymphoblastisches Lymphom in 1. oder nachfolgender vollständiger Remission (CR): Akute lymphoblastische Leukämie (ALL)/T-lymphoblastisches Lymphom; akute myeloische Leukämie (AML); akute biphänotypische Leukämie (ABL); akute undifferenzierte Leukämie (AUL)
    2. Myelodysplastisches Syndrom (MDS), das die folgenden Kriterien erfüllt: Probanden mit De-novo-MDS, die gemäß dem International Prognostic Scoring System (IPSS) an einer Intermediate-2- oder High-Risk-Erkrankung leiden oder zuvor gelitten haben. Eine aktuelle Intermediate-2- oder High-Risk-Erkrankung ist keine Voraussetzung; Die Probanden müssen < 20 % Knochenmarkblasten aufweisen, die innerhalb von 60 Tagen nach Einverständniserklärung beurteilt wurden; Die Probanden haben möglicherweise vor der Aufnahme eine vorherige Therapie zur Behandlung von MDS erhalten
    3. Chronische lymphatische Leukämie (CLL) bei CR, wenn RIC verwendet werden soll; in CR oder Partial Response (PR), wenn FIC verwendet werden soll
    4. Chronische myeloische Leukämie (CML) in der 1. oder folgenden chronischen Phase, gekennzeichnet durch <10 % Blasten im Blut oder Knochenmark.
    5. Chemotherapie-sensitives Lymphom in einem anderen Status als 1. CR
  5. Leistungsstatus: Karnofsky- oder Lansky-Score ≥ 60 % (Anhang A)

  6. Angemessene Organfunktion definiert als:

    1. Herz: linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) in Ruhe ≥ 35 % (RIC-Kohorte) oder LVEF in Ruhe ≥ 40 % (FIC-Kohorte) oder linksventrikuläre Verkürzungsfraktion (LVFS) ≥ 25 %
    2. Pulmonal: Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO), forciertes Exspirationsvolumen (FEV1), forcierte Vitalkapazität (FVC) ≥ 50 % vorhergesagt durch Lungenfunktionstests (PFTs)
    3. Leber: Gesamtbilirubin ≤ 2,5 mg/dl und Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST) und alkalische Phosphatase (ALP) < 5 x Obergrenze von (ULN) (sofern nicht krankheitsbedingt)
    4. Nieren: Serum-Kreatinin (SCr) im normalen Bereich für das Alter (siehe Tabelle 2.3). Wenn SCr außerhalb des normalen Altersbereichs liegt, ist die Kreatinin-Clearance (CrCl) > 40 ml/min/1,73 m2 muss erhalten werden (gemessen anhand einer 24-Stunden-Urinprobe (h) oder der nuklearen glomerulären Filtrationsrate (GFR) oder berechnete GFR (durch Cockcroft-Gault-Formel für Personen im Alter von ≥ 18 Jahren; durch Original Schwartz-Schätzung für Personen unter 18 Jahren))
  7. Probanden im Alter von ≥ 18 Jahren müssen in der Lage sein, gemäß den geltenden behördlichen und lokalen institutionellen Anforderungen eine Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen. Für Personen unter 18 Jahren muss die Erlaubnis eines gesetzlichen Vormunds eingeholt werden. Pädiatrische Probanden werden in altersgerechte Diskussionen einbezogen, um ihre Zustimmung zu erhalten.

  8. Probanden mit Dokumentation einer bestätigten HIV-1-Infektion (d. h. HIV-positiv) und eine hämatologische Malignität, die alle anderen Zulassungsvoraussetzungen erfüllt, müssen:

    1. Nur RIC-Schema erhalten (d. h. Schema A)
    2. Bereit sein, sich an eine wirksame antiretrovirale Therapie (ARV) zu halten
    3. ein anhaltendes virologisches Ansprechen für 12 Wochen nach Beendigung der antiviralen Hepatitis-C-Behandlung erreicht haben (bei HIV-positiven Probanden mit Hepatitis C)

Ausschlusskriterien:

  1. HLA-übereinstimmender verwandter oder 8/8 Allel-übereinstimmender (HLA-A, -B, -C, -DRB1) nicht verwandter Spender verfügbar. Dieser Ausschluss gilt nicht für HIV-positive Probanden, die einen CCR5delta32-homozygoten Spender haben.
  2. Autologe HCT < 3 Monate vor dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung
  3. Frauen, die stillen oder schwanger sind

  4. HIV-positive Personen:

    1. Syndrome oder Symptome im Zusammenhang mit dem erworbenen Immunschwächesyndrom (AIDS), die ein übermäßiges Risiko für eine transplantationsbedingte Morbidität darstellen können, wie vom Behandlungsüberprüfungsausschuss festgelegt (siehe Anhang D).
    2. Nicht behandelbare HIV-Infektion aufgrund von Multidrug-ARV-Resistenz. Patienten mit einer nachweisbaren oder standardmäßigen Viruslast > 750 Kopien/ml sollten mit einem HIV-Medikamentenresistenztest (HIV-1-Genotyp) untersucht werden. Die Ergebnisse sollten in die ARV-Überprüfung aufgenommen werden (beschrieben in Anhang D).
    3. Ritonavir, Cobacistat und/oder Zidovudin dürfen derzeit nicht verschrieben werden
  5. Aktuelle unkontrollierte bakterielle, virale oder Pilzinfektion (aktuelle Einnahme von Medikamenten mit Hinweis auf Fortschreiten der klinischen Symptome oder radiologische Befunde)
  6. Vorherige allogene HCT
  7. Geschichte der primären idiopathischen Myelofibrose
  8. Patienten mit MDS dürfen keine RIC erhalten und müssen zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung < 50 Jahre alt sein

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: BEHANDLUNG
  • Zuteilung: NON_RANDOMIZED
  • Interventionsmodell: SINGLE_GROUP
  • Maskierung: KEINER

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
ACTIVE_COMPARATOR: Schema A (RIC: Grippe/Cy/TBI)
  1. Fludarabin 30 mg/m2/Tag IV an den Tagen -6, -5, -4, -3, -2
  2. Cyclophosphamid 14,5 mg/kg/Tag IV an den Tagen -6, -5
  3. Ganzkörperbestrahlung (TBI) 200 cGy am Tag -1
  4. Infusion von nicht-T-Zell-depletiertem Knochenmark am Tag 0

Obwohl oben ein Schema vorgeschlagen wird, kann das Regime gemäß institutionellen Standards verabreicht werden, solange die verschriebenen Dosen die gleichen sind wie in dem oben empfohlenen Regime.
Arzneimittel: Fludarabin
  • Fludarabin 30 mg/m2/Tag (angepasst an die Nierenfunktion) wird über eine 30- bis 60-minütige IV-Infusion an den Tagen -6 bis -2 verabreicht (maximale kumulative Dosis 150 mg/m2).
  • Die Körperoberfläche (KOF) für die Dosierung von Fludarabin basiert auf dem angepassten idealen Körpergewicht (IBW) (Anhang K).
  • Die Kreatinin-Clearance kann sich während der Tage ändern, an denen Fludarabin verabreicht wird. Eine Anpassung der Fludarabin-Dosis aufgrund von Kreatininveränderungen während der Konditionierung ist zulässig.
Andere Namen:
  • Fludara®
Arzneimittel: Cyclophosphamid 14,5 mg/kg/Tag IV an den Tagen -6, -5
  • Cy 14,5 mg/kg/Tag wird als 1- bis 2-stündige IV-Infusion an den Tagen –6 und –5 nach der Hydratation verabreicht.
  • Die Anwendung von Mesna und die Dosierung erfolgen gemäß den institutionellen Standards. Eine empfohlene Vorgehensweise ist wie folgt: Mesna IV-Dosis von ≥ 80 % der täglichen Gesamtdosis von Cy und verabreicht in geteilten Dosen 30 Minuten vor und 3, 6 und 8-9 Stunden nach Abschluss von Cy.
  • Hydratation vor Cy kann gemäß der institutionellen Richtlinie gegeben werden.
  • Cy und Mesna werden gemäß dem angepassten IBW (Anhang K) dosiert, es sei denn, das Subjekt wiegt weniger als das IBW, in diesem Fall werden diese Medikamente gemäß dem tatsächlichen Gewicht dosiert.
Andere Namen:
  • Cytoxan®
Strahlung: Ganzkörperbestrahlung (TBI) 200 cGy am Tag -1
  • 200 cGy TBI wird in einer einzelnen Fraktion am Tag –1 verabreicht.
  • Strahlungsquellen, Dosisleistungen und Abschirmung entsprechen der institutionellen Praxis.
Verfahren: Infusion von nicht-T-Zell-depletiertem Knochenmark am Tag 0
  • Am Tag 0 wird das geerntete Knochenmark infundiert.
  • Spenderknochenmark wird mit einer Zielausbeute von 4 x 108 kernhaltigen Zellen/kg Empfängergewicht geerntet.
  • Die niedrigste akzeptable Ausbeute an kernhaltigen Zellen beträgt 1,5 x 108 Zellen/kg Empfängergewicht.
Arzneimittel: Post-HCT Cyclophosphamid 50 mg/kg IV an Tag +3, +4
  • Cy 50 mg/kg i.v. über 1-2 Stunden (je nach Volumen) wird an Tag+3 (idealerweise zwischen 60 und 72 Stunden nach der Knochenmarkinfusion) und an Tag+4 (etwa 24 Stunden nach Tag+3 Cy) verabreicht .
  • Hydratation mit Cy, Management des Volumenstatus und Überwachung auf hämorrhagische Zystitis folgen institutionellen Standards.
  • Mesna ist erforderlich. Die Dosis von Mesna i.v. muss ≥ 80 % der täglichen Gesamtdosis von Cy betragen und in aufgeteilten Dosen 30 Minuten vor und 3, 6 und 8-9 Stunden nach Abschluss von Cy verabreicht werden.
  • Cy wird gemäß IBW dosiert, es sei denn, das Subjekt wiegt weniger als IBW, in diesem Fall werden diese Medikamente gemäß dem tatsächlichen Körpergewicht dosiert.
Arzneimittel: Sirolimus
  • Die Dosierung von Sirolimus basiert auf dem angepassten IBW (Anhang K).
  • Die Sirolimus-Prophylaxe wird nach der letzten Dosis am Tag+180 abgebrochen oder kann fortgesetzt werden, wenn eine GVHD vorliegt.

Für Probanden ≥ 18 Jahre:

  • Eine einmalige Sirolimus-Aufsättigungsdosis, 6 mg p.o., wird am Tag +5, mindestens 24 Stunden nach Abschluss der Cy verabreicht.
  • Sirolimus wird dann mit einer Erhaltungsdosis (Anfangsdosis 2 mg p.o. QD) fortgesetzt, mit Dosisanpassungen, um einen Talspiegel von 5 – 15 ng/ml aufrechtzuerhalten, gemessen durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) oder Immunoassay.

Für Probanden < 18 Jahre:

  • Eine einmalige Aufsättigungsdosis von Sirolimus, 3 mg/m2 PO, wobei die Dosis 6 mg nicht überschreiten darf, wird am Tag +5 verabreicht, mindestens 24 Stunden nach Abschluss der Cy.
  • Sirolimus wird dann mit einer Erhaltungsdosis (Anfangsdosis 1 mg/m2 p.o. QD, maximal 2 mg p.o. QD) fortgesetzt, mit Dosisanpassungen, um einen Talspiegel von 5 – 15 ng/ml aufrechtzuerhalten, gemessen durch HPLC oder Immunoassay.
Andere Namen:
  • Rapamycin
  • Rapamune®
Arzneimittel: Mycophenolatmofetil

MMF beginnt am Tag + 5, mindestens 24 Stunden nach Abschluss von PTCy. Die MMF-Dosis beträgt 15 mg/kg p.o. TID (angepasstes IBW (Anhang K)), wobei die tägliche Gesamtdosis 3 Gramm nicht überschreiten darf (d. h. maximal 1 g p.o. 3-mal täglich).

Stattdessen kann eine äquivalente IV-Dosis (1:1-Umwandlung) gegeben werden. Die MMF-Prophylaxe wird nach der letzten Dosis am Tag +35 abgebrochen oder kann fortgesetzt werden, wenn eine GVHD vorliegt.

Andere Namen:
  • MMF
  • Cellcept®
Arzneimittel: G-CSF

Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF): Filgrastim oder ein Biosimilar beginnen am Tag +5 mit einer Dosis von 5 µg/kg/Tag (tatsächliches Körpergewicht) i.v. oder subkutan (sc) (das Aufrunden auf die nächste Durchstechflaschendosis ist zulässig ), bis die absolute Neutrophilenzahl (ANC) an 3 aufeinanderfolgenden Tagen ≥ 1.000/mm3 beträgt.

Bei Bedarf kann zusätzliches G-CSF verabreicht werden.

Andere Namen:
  • Filgrastim
Arzneimittel: Pre-HCT Mesna an den Tagen -6 und -5

Die Anwendung von Mesna und die Dosierung erfolgen gemäß den institutionellen Standards. Eine empfohlene Vorgehensweise ist wie folgt: Mesna IV-Dosis von ≥ 80 % der täglichen Gesamtdosis von Cy und verabreicht in geteilten Dosen 30 Minuten vor und 3, 6 und 8-9 Stunden nach Abschluss von Cy.

Mesna wird gemäß dem angepassten IBW (Anhang K) dosiert, es sei denn, der Proband wiegt weniger als das IBW, in diesem Fall wird Mesna gemäß dem tatsächlichen Gewicht dosiert.

Arzneimittel: Post-HCT Mesna

Mesna ist erforderlich. Die Dosis von Mesna i.v. muss ≥ 80 % der täglichen Gesamtdosis von Cy betragen und in aufgeteilten Dosen 30 Minuten vor und 3, 6 und 8–9 Stunden nach Abschluss von Cy an Tag +3 und Tag +4 verabreicht werden.

Mesna wird gemäß IBW dosiert, es sei denn, der Proband wiegt weniger als IBW, in diesem Fall wird Mesna gemäß dem tatsächlichen Körpergewicht dosiert.
ACTIVE_COMPARATOR: Schema B 2a (FIC: Bu/Cy)
  1. Busulfan ≥ 9 mg/kg Gesamtdosis an den Tagen -6, -5, -4, -3 (IV oder PO)
  2. Cyclophosphamid 50 mg/kg/Tag IV an den Tagen -2, -1
  3. Infusion von nicht-T-Zell-depletiertem Knochenmark am Tag 0

Obwohl oben ein Schema vorgeschlagen wird, kann das Regime gemäß institutionellen Standards verabreicht werden, solange die verschriebenen Dosen die gleichen sind wie in dem oben empfohlenen Regime.
Verfahren: Infusion von nicht-T-Zell-depletiertem Knochenmark am Tag 0
  • Am Tag 0 wird das geerntete Knochenmark infundiert.
  • Spenderknochenmark wird mit einer Zielausbeute von 4 x 108 kernhaltigen Zellen/kg Empfängergewicht geerntet.
  • Die niedrigste akzeptable Ausbeute an kernhaltigen Zellen beträgt 1,5 x 108 Zellen/kg Empfängergewicht.
Arzneimittel: Post-HCT Cyclophosphamid 50 mg/kg IV an Tag +3, +4
  • Cy 50 mg/kg i.v. über 1-2 Stunden (je nach Volumen) wird an Tag+3 (idealerweise zwischen 60 und 72 Stunden nach der Knochenmarkinfusion) und an Tag+4 (etwa 24 Stunden nach Tag+3 Cy) verabreicht .
  • Hydratation mit Cy, Management des Volumenstatus und Überwachung auf hämorrhagische Zystitis folgen institutionellen Standards.
  • Mesna ist erforderlich. Die Dosis von Mesna i.v. muss ≥ 80 % der täglichen Gesamtdosis von Cy betragen und in aufgeteilten Dosen 30 Minuten vor und 3, 6 und 8-9 Stunden nach Abschluss von Cy verabreicht werden.
  • Cy wird gemäß IBW dosiert, es sei denn, das Subjekt wiegt weniger als IBW, in diesem Fall werden diese Medikamente gemäß dem tatsächlichen Körpergewicht dosiert.
Arzneimittel: Sirolimus
  • Die Dosierung von Sirolimus basiert auf dem angepassten IBW (Anhang K).
  • Die Sirolimus-Prophylaxe wird nach der letzten Dosis am Tag+180 abgebrochen oder kann fortgesetzt werden, wenn eine GVHD vorliegt.

Für Probanden ≥ 18 Jahre:

  • Eine einmalige Sirolimus-Aufsättigungsdosis, 6 mg p.o., wird am Tag +5, mindestens 24 Stunden nach Abschluss der Cy verabreicht.
  • Sirolimus wird dann mit einer Erhaltungsdosis (Anfangsdosis 2 mg p.o. QD) fortgesetzt, mit Dosisanpassungen, um einen Talspiegel von 5 – 15 ng/ml aufrechtzuerhalten, gemessen durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) oder Immunoassay.

Für Probanden < 18 Jahre:

  • Eine einmalige Aufsättigungsdosis von Sirolimus, 3 mg/m2 PO, wobei die Dosis 6 mg nicht überschreiten darf, wird am Tag +5 verabreicht, mindestens 24 Stunden nach Abschluss der Cy.
  • Sirolimus wird dann mit einer Erhaltungsdosis (Anfangsdosis 1 mg/m2 p.o. QD, maximal 2 mg p.o. QD) fortgesetzt, mit Dosisanpassungen, um einen Talspiegel von 5 – 15 ng/ml aufrechtzuerhalten, gemessen durch HPLC oder Immunoassay.
Andere Namen:
  • Rapamycin
  • Rapamune®
Arzneimittel: Mycophenolatmofetil

MMF beginnt am Tag + 5, mindestens 24 Stunden nach Abschluss von PTCy. Die MMF-Dosis beträgt 15 mg/kg p.o. TID (angepasstes IBW (Anhang K)), wobei die tägliche Gesamtdosis 3 Gramm nicht überschreiten darf (d. h. maximal 1 g p.o. 3-mal täglich).

Stattdessen kann eine äquivalente IV-Dosis (1:1-Umwandlung) gegeben werden. Die MMF-Prophylaxe wird nach der letzten Dosis am Tag +35 abgebrochen oder kann fortgesetzt werden, wenn eine GVHD vorliegt.

Andere Namen:
  • MMF
  • Cellcept®
Arzneimittel: G-CSF

Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF): Filgrastim oder ein Biosimilar beginnen am Tag +5 mit einer Dosis von 5 µg/kg/Tag (tatsächliches Körpergewicht) i.v. oder subkutan (sc) (das Aufrunden auf die nächste Durchstechflaschendosis ist zulässig ), bis die absolute Neutrophilenzahl (ANC) an 3 aufeinanderfolgenden Tagen ≥ 1.000/mm3 beträgt.

Bei Bedarf kann zusätzliches G-CSF verabreicht werden.

Andere Namen:
  • Filgrastim
Arzneimittel: Post-HCT Mesna

Mesna ist erforderlich. Die Dosis von Mesna i.v. muss ≥ 80 % der täglichen Gesamtdosis von Cy betragen und in aufgeteilten Dosen 30 Minuten vor und 3, 6 und 8–9 Stunden nach Abschluss von Cy an Tag +3 und Tag +4 verabreicht werden.

Mesna wird gemäß IBW dosiert, es sei denn, der Proband wiegt weniger als IBW, in diesem Fall wird Mesna gemäß dem tatsächlichen Körpergewicht dosiert.

Arzneimittel: Busulfan
  • Busulfan ≥ 9 mg/kg Gesamtdosis (IV oder PO) an den Tagen -6, -5, -4, -3 (PK-Überwachung erforderlich, um einen täglichen Zielwert für die Fläche unter der Kurve (AUC) von 4800-5300 μM*min zu erreichen (Perkins et al., 2012))
  • Die Busulfan-Dosierung basiert auf dem angepassten IBW (Anhang K).
Andere Namen:
  • Busulfex®
Arzneimittel: Cyclophosphamid 50 mg/kg/Tag IV an den Tagen -2, -1
  • Cy 50 mg/kg/Tag wird als 1–2-stündige IV-Infusion an den Tagen –2 und –1 nach der Hydratation verabreicht.
  • Die Anwendung von Mesna und die Dosierung erfolgen gemäß den institutionellen Standards. Eine empfohlene Vorgehensweise ist wie folgt: Mesna IV-Dosis von ≥ 80 % der täglichen Gesamtdosis von Cy und verabreicht in geteilten Dosen 30 Minuten vor und 3, 6 und 8-9 Stunden nach Abschluss von Cy.
  • Hydratation vor Cy kann gemäß der institutionellen Richtlinie gegeben werden.
  • Cy und Mesna werden gemäß dem angepassten IBW (Anhang K) dosiert, es sei denn, das Subjekt wiegt weniger als das IBW, in diesem Fall werden diese Medikamente gemäß dem tatsächlichen Gewicht dosiert.
Andere Namen:
  • Cytoxan®
Arzneimittel: Pre-HCT Mesna an den Tagen -2 und -1

Die Anwendung von Mesna und die Dosierung erfolgen gemäß den institutionellen Standards. Eine empfohlene Vorgehensweise ist wie folgt: Mesna IV-Dosis von ≥ 80 % der täglichen Gesamtdosis von Cy und verabreicht in geteilten Dosen 30 Minuten vor und 3, 6 und 8-9 Stunden nach Abschluss von Cy.

Mesna wird gemäß dem angepassten IBW (Anhang K) dosiert, es sei denn, der Proband wiegt weniger als das IBW, in diesem Fall wird Mesna gemäß dem tatsächlichen Gewicht dosiert.
ACTIVE_COMPARATOR: Schema B 2b (FIC: Bu/Grippe)
  1. Busulfan ≥ 9 mg/kg Gesamtdosis an den Tagen -6, -5, -4, -3 (IV oder PO)
  2. Fludarabin 30 mg/m2/Tag IV an den Tagen -6, -5, -4, -3, -2
  3. Infusion von nicht-T-Zell-depletiertem Knochenmark am Tag 0

Obwohl oben ein Schema vorgeschlagen wird, kann das Regime gemäß institutionellen Standards verabreicht werden, solange die verschriebenen Dosen die gleichen sind wie in dem oben empfohlenen Regime.
Arzneimittel: Fludarabin
  • Fludarabin 30 mg/m2/Tag (angepasst an die Nierenfunktion) wird über eine 30- bis 60-minütige IV-Infusion an den Tagen -6 bis -2 verabreicht (maximale kumulative Dosis 150 mg/m2).
  • Die Körperoberfläche (KOF) für die Dosierung von Fludarabin basiert auf dem angepassten idealen Körpergewicht (IBW) (Anhang K).
  • Die Kreatinin-Clearance kann sich während der Tage ändern, an denen Fludarabin verabreicht wird. Eine Anpassung der Fludarabin-Dosis aufgrund von Kreatininveränderungen während der Konditionierung ist zulässig.
Andere Namen:
  • Fludara®
Verfahren: Infusion von nicht-T-Zell-depletiertem Knochenmark am Tag 0
  • Am Tag 0 wird das geerntete Knochenmark infundiert.
  • Spenderknochenmark wird mit einer Zielausbeute von 4 x 108 kernhaltigen Zellen/kg Empfängergewicht geerntet.
  • Die niedrigste akzeptable Ausbeute an kernhaltigen Zellen beträgt 1,5 x 108 Zellen/kg Empfängergewicht.
Arzneimittel: Post-HCT Cyclophosphamid 50 mg/kg IV an Tag +3, +4
  • Cy 50 mg/kg i.v. über 1-2 Stunden (je nach Volumen) wird an Tag+3 (idealerweise zwischen 60 und 72 Stunden nach der Knochenmarkinfusion) und an Tag+4 (etwa 24 Stunden nach Tag+3 Cy) verabreicht .
  • Hydratation mit Cy, Management des Volumenstatus und Überwachung auf hämorrhagische Zystitis folgen institutionellen Standards.
  • Mesna ist erforderlich. Die Dosis von Mesna i.v. muss ≥ 80 % der täglichen Gesamtdosis von Cy betragen und in aufgeteilten Dosen 30 Minuten vor und 3, 6 und 8-9 Stunden nach Abschluss von Cy verabreicht werden.
  • Cy wird gemäß IBW dosiert, es sei denn, das Subjekt wiegt weniger als IBW, in diesem Fall werden diese Medikamente gemäß dem tatsächlichen Körpergewicht dosiert.
Arzneimittel: Sirolimus
  • Die Dosierung von Sirolimus basiert auf dem angepassten IBW (Anhang K).
  • Die Sirolimus-Prophylaxe wird nach der letzten Dosis am Tag+180 abgebrochen oder kann fortgesetzt werden, wenn eine GVHD vorliegt.

Für Probanden ≥ 18 Jahre:

  • Eine einmalige Sirolimus-Aufsättigungsdosis, 6 mg p.o., wird am Tag +5, mindestens 24 Stunden nach Abschluss der Cy verabreicht.
  • Sirolimus wird dann mit einer Erhaltungsdosis (Anfangsdosis 2 mg p.o. QD) fortgesetzt, mit Dosisanpassungen, um einen Talspiegel von 5 – 15 ng/ml aufrechtzuerhalten, gemessen durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) oder Immunoassay.

Für Probanden < 18 Jahre:

  • Eine einmalige Aufsättigungsdosis von Sirolimus, 3 mg/m2 PO, wobei die Dosis 6 mg nicht überschreiten darf, wird am Tag +5 verabreicht, mindestens 24 Stunden nach Abschluss der Cy.
  • Sirolimus wird dann mit einer Erhaltungsdosis (Anfangsdosis 1 mg/m2 p.o. QD, maximal 2 mg p.o. QD) fortgesetzt, mit Dosisanpassungen, um einen Talspiegel von 5 – 15 ng/ml aufrechtzuerhalten, gemessen durch HPLC oder Immunoassay.
Andere Namen:
  • Rapamycin
  • Rapamune®
Arzneimittel: Mycophenolatmofetil

MMF beginnt am Tag + 5, mindestens 24 Stunden nach Abschluss von PTCy. Die MMF-Dosis beträgt 15 mg/kg p.o. TID (angepasstes IBW (Anhang K)), wobei die tägliche Gesamtdosis 3 Gramm nicht überschreiten darf (d. h. maximal 1 g p.o. 3-mal täglich).

Stattdessen kann eine äquivalente IV-Dosis (1:1-Umwandlung) gegeben werden. Die MMF-Prophylaxe wird nach der letzten Dosis am Tag +35 abgebrochen oder kann fortgesetzt werden, wenn eine GVHD vorliegt.

Andere Namen:
  • MMF
  • Cellcept®
Arzneimittel: G-CSF

Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF): Filgrastim oder ein Biosimilar beginnen am Tag +5 mit einer Dosis von 5 µg/kg/Tag (tatsächliches Körpergewicht) i.v. oder subkutan (sc) (das Aufrunden auf die nächste Durchstechflaschendosis ist zulässig ), bis die absolute Neutrophilenzahl (ANC) an 3 aufeinanderfolgenden Tagen ≥ 1.000/mm3 beträgt.

Bei Bedarf kann zusätzliches G-CSF verabreicht werden.

Andere Namen:
  • Filgrastim
Arzneimittel: Post-HCT Mesna

Mesna ist erforderlich. Die Dosis von Mesna i.v. muss ≥ 80 % der täglichen Gesamtdosis von Cy betragen und in aufgeteilten Dosen 30 Minuten vor und 3, 6 und 8–9 Stunden nach Abschluss von Cy an Tag +3 und Tag +4 verabreicht werden.

Mesna wird gemäß IBW dosiert, es sei denn, der Proband wiegt weniger als IBW, in diesem Fall wird Mesna gemäß dem tatsächlichen Körpergewicht dosiert.

Arzneimittel: Busulfan
  • Busulfan ≥ 9 mg/kg Gesamtdosis (IV oder PO) an den Tagen -6, -5, -4, -3 (PK-Überwachung erforderlich, um einen täglichen Zielwert für die Fläche unter der Kurve (AUC) von 4800-5300 μM*min zu erreichen (Perkins et al., 2012))
  • Die Busulfan-Dosierung basiert auf dem angepassten IBW (Anhang K).
Andere Namen:
  • Busulfex®
ACTIVE_COMPARATOR: Schema C (FIC: Cy/TBI)
  1. Cyclophosphamid 50 mg/kg/Tag IV an den Tagen -5, -4
  2. Ganzkörperbestrahlung (TBI) 200 cGy zweimal täglich an den Tagen -3, -2, -1
  3. Infusion von nicht-T-Zell-depletiertem Knochenmark am Tag 0

Obwohl oben ein Schema vorgeschlagen wird, kann das Regime gemäß institutionellen Standards verabreicht werden, solange die verschriebenen Dosen die gleichen sind wie in dem oben empfohlenen Regime.
Verfahren: Infusion von nicht-T-Zell-depletiertem Knochenmark am Tag 0
  • Am Tag 0 wird das geerntete Knochenmark infundiert.
  • Spenderknochenmark wird mit einer Zielausbeute von 4 x 108 kernhaltigen Zellen/kg Empfängergewicht geerntet.
  • Die niedrigste akzeptable Ausbeute an kernhaltigen Zellen beträgt 1,5 x 108 Zellen/kg Empfängergewicht.
Arzneimittel: Post-HCT Cyclophosphamid 50 mg/kg IV an Tag +3, +4
  • Cy 50 mg/kg i.v. über 1-2 Stunden (je nach Volumen) wird an Tag+3 (idealerweise zwischen 60 und 72 Stunden nach der Knochenmarkinfusion) und an Tag+4 (etwa 24 Stunden nach Tag+3 Cy) verabreicht .
  • Hydratation mit Cy, Management des Volumenstatus und Überwachung auf hämorrhagische Zystitis folgen institutionellen Standards.
  • Mesna ist erforderlich. Die Dosis von Mesna i.v. muss ≥ 80 % der täglichen Gesamtdosis von Cy betragen und in aufgeteilten Dosen 30 Minuten vor und 3, 6 und 8-9 Stunden nach Abschluss von Cy verabreicht werden.
  • Cy wird gemäß IBW dosiert, es sei denn, das Subjekt wiegt weniger als IBW, in diesem Fall werden diese Medikamente gemäß dem tatsächlichen Körpergewicht dosiert.
Arzneimittel: Sirolimus
  • Die Dosierung von Sirolimus basiert auf dem angepassten IBW (Anhang K).
  • Die Sirolimus-Prophylaxe wird nach der letzten Dosis am Tag+180 abgebrochen oder kann fortgesetzt werden, wenn eine GVHD vorliegt.

Für Probanden ≥ 18 Jahre:

  • Eine einmalige Sirolimus-Aufsättigungsdosis, 6 mg p.o., wird am Tag +5, mindestens 24 Stunden nach Abschluss der Cy verabreicht.
  • Sirolimus wird dann mit einer Erhaltungsdosis (Anfangsdosis 2 mg p.o. QD) fortgesetzt, mit Dosisanpassungen, um einen Talspiegel von 5 – 15 ng/ml aufrechtzuerhalten, gemessen durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) oder Immunoassay.

Für Probanden < 18 Jahre:

  • Eine einmalige Aufsättigungsdosis von Sirolimus, 3 mg/m2 PO, wobei die Dosis 6 mg nicht überschreiten darf, wird am Tag +5 verabreicht, mindestens 24 Stunden nach Abschluss der Cy.
  • Sirolimus wird dann mit einer Erhaltungsdosis (Anfangsdosis 1 mg/m2 p.o. QD, maximal 2 mg p.o. QD) fortgesetzt, mit Dosisanpassungen, um einen Talspiegel von 5 – 15 ng/ml aufrechtzuerhalten, gemessen durch HPLC oder Immunoassay.
Andere Namen:
  • Rapamycin
  • Rapamune®
Arzneimittel: Mycophenolatmofetil

MMF beginnt am Tag + 5, mindestens 24 Stunden nach Abschluss von PTCy. Die MMF-Dosis beträgt 15 mg/kg p.o. TID (angepasstes IBW (Anhang K)), wobei die tägliche Gesamtdosis 3 Gramm nicht überschreiten darf (d. h. maximal 1 g p.o. 3-mal täglich).

Stattdessen kann eine äquivalente IV-Dosis (1:1-Umwandlung) gegeben werden. Die MMF-Prophylaxe wird nach der letzten Dosis am Tag +35 abgebrochen oder kann fortgesetzt werden, wenn eine GVHD vorliegt.

Andere Namen:
  • MMF
  • Cellcept®
Arzneimittel: G-CSF

Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF): Filgrastim oder ein Biosimilar beginnen am Tag +5 mit einer Dosis von 5 µg/kg/Tag (tatsächliches Körpergewicht) i.v. oder subkutan (sc) (das Aufrunden auf die nächste Durchstechflaschendosis ist zulässig ), bis die absolute Neutrophilenzahl (ANC) an 3 aufeinanderfolgenden Tagen ≥ 1.000/mm3 beträgt.

Bei Bedarf kann zusätzliches G-CSF verabreicht werden.

Andere Namen:
  • Filgrastim
Arzneimittel: Post-HCT Mesna

Mesna ist erforderlich. Die Dosis von Mesna i.v. muss ≥ 80 % der täglichen Gesamtdosis von Cy betragen und in aufgeteilten Dosen 30 Minuten vor und 3, 6 und 8–9 Stunden nach Abschluss von Cy an Tag +3 und Tag +4 verabreicht werden.

Mesna wird gemäß IBW dosiert, es sei denn, der Proband wiegt weniger als IBW, in diesem Fall wird Mesna gemäß dem tatsächlichen Körpergewicht dosiert.

Arzneimittel: Cyclophosphamid 50 mg/kg/Tag IV an den Tagen -5, -4
  • Cy 50 mg/kg/Tag wird als 1–2-stündige IV-Infusion an den Tagen –5 und –4 nach der Hydratation verabreicht.
  • Die Anwendung von Mesna und die Dosierung erfolgen gemäß den institutionellen Standards. Eine empfohlene Vorgehensweise ist wie folgt: Mesna IV-Dosis von ≥ 80 % der täglichen Gesamtdosis von Cy und verabreicht in geteilten Dosen 30 Minuten vor und 3, 6 und 8-9 Stunden nach Abschluss von Cy.
  • Hydratation vor Cy kann gemäß der institutionellen Richtlinie gegeben werden.
  • Cy und Mesna werden gemäß dem angepassten IBW (Anhang K) dosiert, es sei denn, das Subjekt wiegt weniger als das IBW, in diesem Fall werden diese Medikamente gemäß dem tatsächlichen Gewicht dosiert.
Andere Namen:
  • Cytoxan®
Strahlung: Ganzkörperbestrahlung (TBI) 200 cGy zweimal täglich an den Tagen -3, -2, -1
  • 200 cGy TBI wird zweimal täglich an den Tagen –3, –2 und –1 verabreicht.
  • Strahlungsquellen, Dosisleistungen und Abschirmung entsprechen der institutionellen Praxis.
Arzneimittel: Pre-HCT Mesna an den Tagen -5 und -4

Die Anwendung von Mesna und die Dosierung erfolgen gemäß den institutionellen Standards. Eine empfohlene Vorgehensweise ist wie folgt: Mesna IV-Dosis von ≥ 80 % der täglichen Gesamtdosis von Cy und verabreicht in geteilten Dosen 30 Minuten vor und 3, 6 und 8-9 Stunden nach Abschluss von Cy.

Mesna wird gemäß dem angepassten IBW (Anhang K) dosiert, es sei denn, der Proband wiegt weniger als das IBW, in diesem Fall wird Mesna gemäß dem tatsächlichen Gewicht dosiert.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Zeitfenster
Gesamtüberleben
Zeitfenster: 1 Jahr nach der Transplantation
1 Jahr nach der Transplantation

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Progressionsfreies Überleben
Zeitfenster: 180 Tage und 365 Tage nach der Transplantation
180 Tage und 365 Tage nach der Transplantation
Transplantationsbedingte Mortalität
Zeitfenster: 100 Tage, 180 Tage und 365 Tage nach der Transplantation
100 Tage, 180 Tage und 365 Tage nach der Transplantation
Kumulative Inzidenz der Erholung von Neutrophilen
Zeitfenster: 1 Jahr nach der Transplantation
1 Jahr nach der Transplantation
Kumulative Inzidenz der Thrombozyten-Erholung
Zeitfenster: 1 Jahr nach der Transplantation
1 Jahr nach der Transplantation
Kumulative Inzidenz von primärem Transplantatversagen
Zeitfenster: 56 Tage nach der Transplantation
56 Tage nach der Transplantation
Spender-Chimärismus
Zeitfenster: 28 Tage, 56 Tage, 100 Tage, 180 Tage und 365 Tage nach der Transplantation
Peripherer Blut-Chimärismus (% des Spender-Chimärismus) in Vollblut (unsortiert)
28 Tage, 56 Tage, 100 Tage, 180 Tage und 365 Tage nach der Transplantation
Chimärismus des peripheren Blutes
Zeitfenster: 56 Tage nach der Transplantation
Der Prozentsatz der Probanden mit peripherem Blut (unsortiert) Chimärismus>95%
56 Tage nach der Transplantation
Kumulative Inzidenz akuter GVHD
Zeitfenster: 100 Tage nach der Transplantation
100 Tage nach der Transplantation
Kumulative Inzidenz von chronischer GVHD
Zeitfenster: 180 Tage und 365 Tage nach der Transplantation
180 Tage und 365 Tage nach der Transplantation
Kumulative Inzidenz viraler Reaktivierungen und Infektionen
Zeitfenster: 100 Tage, 180 Tage und 365 Tage nach der Transplantation
100 Tage, 180 Tage und 365 Tage nach der Transplantation
Kumulierte Inzidenz von Rückfällen/Progression
Zeitfenster: 180 Tage und 365 Tage nach der Transplantation
180 Tage und 365 Tage nach der Transplantation
Kumulative Inzidenzen von thrombotischer Mikroangiopathie (TMA) und hepatischer venöser Verschlusskrankheit (VOD)/sinusoidalem Obstruktionssyndrom (SOS)
Zeitfenster: 1 Jahr nach der Transplantation
1 Jahr nach der Transplantation
Anteil der Probanden, die mit der Transplantation fortfahren
Zeitfenster: 1 Jahr nach der Transplantation
1 Jahr nach der Transplantation
Merkmale der Spenderauswahl
Zeitfenster: 1 Jahr nach der Transplantation
Anzahl der Fehlpaarungen bei HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DQB1, -DPB1, Spenderalter, Spender-Empfänger-CMV-Serostatusübereinstimmung, Spendergewicht, Spender-Empfänger-Geschlechtsübereinstimmung und Spender-Empfänger-ABO-Gruppenübereinstimmung
1 Jahr nach der Transplantation
Zeit von der Suche bis zur Spenderidentifikation
Zeitfenster: 1 Jahr nach der Transplantation
1 Jahr nach der Transplantation
Subgruppenanalyse von HIV-positiven Probanden
Zeitfenster: 1 Jahr nach der Transplantation
Wenn CCR5delta32-homozygote Spender erfolgreich gefunden und für einen oder mehrere HIV-positive Probanden verwendet werden, wird eine deskriptive Analyse der Ausgangsmerkmale und -ergebnisse für diese HIV-positiven Probanden durchgeführt, einschließlich der Viruslast, die im Laufe der Zeit aus gesammelten Proben ermittelt wurde.
1 Jahr nach der Transplantation
Spenderklonale Hämatopoese
Zeitfenster: 100 Tage und 365 Tage nach der Transplantation
Der Anteil der Probanden, die eine Spender-klonale Hämatopoese entwickeln
100 Tage und 365 Tage nach der Transplantation

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Center for International Blood and Marrow Transplant Research

Mitarbeiter

National Marrow Donor Program

Ermittler

  • Studienstuhl: Javier Bolaños Meade, MD, Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Centre at Johns Hopkins
  • Studienstuhl: Bronwen E. Shaw, MD, PhD, CIBMTR/Medical College of Wisconsin

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (TATSÄCHLICH)

1. Dezember 2016

Primärer Abschluss (TATSÄCHLICH)

1. März 2020

Studienabschluss (TATSÄCHLICH)

1. März 2020

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

31. Mai 2016

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

2. Juni 2016

Zuerst gepostet (SCHÄTZEN)

8. Juni 2016

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (TATSÄCHLICH)

2. Dezember 2020

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

30. November 2020

Zuletzt verifiziert

1. November 2020

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 15-MMUD

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