Wirksamkeits- und Sicherheitsstudie von MYOBLOC® bei der Behandlung von Sialorrhoe bei pädiatrischen Probanden

Einschlusskriterien:

1. Schriftliche Einverständniserklärung, die von den Eltern oder gesetzlich bevollmächtigten Vertretern (LAR) / Erziehungsberechtigten des Probanden gemäß den örtlichen Gesetzen und den Anforderungen des Institutional Review Board (IRB) / Independent Ethics Committee (IEC) eingeholt wurde.
2. Schriftliche geringfügige Zustimmung des Subjekts, soweit zutreffend und in Übereinstimmung mit den örtlichen Gesetzen und IRB/IEC-Anforderungen.
3. Männlich oder weiblich im Alter von 3 bis < 17 Jahren zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung (und ggf. der Zustimmung) beim Screening.
4. Mindestgewicht von 10 kg beim Screening und Baseline (vor Randomisierung).
5. Chronische Sialorrhoe aufgrund einer neurologischen Störung (z. B. Zerebralparese (CP) oder traumatische Hirnverletzung (TBI)) für mindestens 3 Monate vor dem Screening.
6. Ein mTDS-Score ≥ 5 beim Screening und Baseline (vor der Randomisierung).
7. Mindestens USFR von 0,2 g/min beim Screening und Baseline (vor der Randomisierung).

8. Frauen im gebärfähigen Alter (FOCP) müssen entweder sexuell inaktiv (abstinent) sein oder, falls sie sexuell aktiv sind, einer der folgenden akzeptablen Verhütungsmethoden zustimmen, beginnend während des Screening-Zeitraums vor dem Ausgangswert (Randomisierung, Injektion), für die Studiendauer und 2 Monate nach Studienabschluss:

   1. gleichzeitige Verwendung eines Kondoms für Männer und eines intrauterinen Kontrazeptivums, das während des Screeningzeitraums vor Studienbeginn platziert wurde (Randomisierung, Injektion)
   2. Barrieremethode: Kondom mit spermizidem Schaum/Gel/Folie/Creme/Zäpfchen oder Verschlusskappe (Diaphragma oder Muttermund-/Wölbungskappen) mit spermizidem Schaum/Gel/Folie/Creme/Zäpfchen;
   3. etablierte Anwendung von oralen, injizierten oder implantierten hormonellen Verhütungsmethoden;
   4. chirurgisch steriler männlicher Partner (z. B. vasektomierter Partner ist alleiniger Partner). Mit Zustimmung des Ermittlers können die Eltern oder Erziehungsberechtigten der Probanden Abstinenz als Form der Empfängnisverhütung wählen, wenn dies angemessener erscheint. Für die Zwecke dieser Studie gelten alle Frauen als gebärfähig, es sei denn, der Prüfarzt bestätigt, dass sie prämenarchal, biologisch steril oder chirurgisch steril sind (z. B. Hysterektomie mit bilateraler Ovarektomie, Tubenligatur).
9. Der Proband und die Eltern/LAR des Probanden sind bereit und in der Lage, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests, Heimüberwachung und andere Studienverfahren einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. FOCP-Probanden, die schwanger sind, stillen/stillen und/oder sexuell aktiv sind und nicht damit einverstanden sind, während der gesamten Studie eine der akzeptablen Verhütungsmethoden anzuwenden.
2. Vorgeschichte von Drogen- oder Alkoholmissbrauch innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening.
3. Behandlung mit einem Prüfpräparat, Gerät oder biologischen Wirkstoff innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening oder während der Teilnahme an dieser Studie.
4. Größere Operation (die eine Vollnarkose erfordert) innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening oder jede geplante oder erwartete Operation während des Studienzeitraums (mit oder ohne Vollnarkose).
5. Aspirationspneumonie innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening.
6. Vorgeschichte von mittelschwerer Dysphagie oder schwerer Dysphagie (definiert als Unfähigkeit, Flüssigkeiten, Feststoffe oder beides ohne Ersticken oder medizinische Intervention zu schlucken) innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening. Patienten, die eine Gastrostomie-Sondenernährung benötigen, sind nicht ausgeschlossen, vorausgesetzt, die Sondenplatzierung erfolgte mindestens 30 Tage vor Baseline (Tag 1; Injektion).
7. Erfordert eine Vollnarkose für die Verabreichung des Studienmedikaments.
8. Vorherige Behandlung mit Botulinumtoxin Typ A (BoNT/A) oder BoNT/B bei Sialorrhoe oder zervikaler Dystonie innerhalb von 20 Wochen vor dem Screening. Eine vorherige BoNT/A- oder BoNT/B-Behandlung an anderen anatomischen Stellen ist nicht ausschließend, muss aber mindestens 12 Wochen vor dem Screening stattgefunden haben. Eine vorherige Toxin-Exposition muss gut vertragen worden sein und bei wiederholter vorheriger Exposition keine signifikanten langfristigen Nebenwirkungen aufweisen.
9. Die Probanden dürfen ab dem Zeitpunkt der Einholung der Einverständniserklärung bis zum Abschluss der Teilnahme an der Studie keine andere Form der Botulinumtoxin-Behandlung als das Studienmedikament (MYOBLOC) erhalten oder planen, eine andere Form der Behandlung mit Botulinumtoxin zu erhalten.
10. Fehlendes Ansprechen auf MYOBLOC in der Vorgeschichte.
11. Jede früher bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit gegen Botulinumtoxin Typ A (BoNT/A) oder B (BoNT/B) oder gegen einen der Bestandteile der MYOBLOC-Lösung.
12. Sauerstoffsättigung < 95 % in der Raumluft beim Screening und Baseline (vor Randomisierung).
13. Patienten, die Medikamente mit anticholinergen/antihistaminischen Eigenschaften einnehmen und vor Tag 1 mindestens 2 Wochen lang keine stabile Dosis und kein stabiles Regime erhalten haben. Die gleiche Dosis und das gleiche Dosierungsschema müssen während des Studienbesuchs in Woche 4 beibehalten werden.
14. Diagnostiziert mit obstruktiver Schlafapnoe, die eine nächtliche Therapie mit kontinuierlichem positivem Atemwegsdruck (CPAP) oder Bi-Level Positive Airway Pressure (BiPAP) erfordert, so dass das Subjekt seit mindestens 30 Tagen eine nächtliche Therapie erhält.
15. Aktuelle oder kürzlich erfolgte Behandlung (Exposition innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Screenings) oder Behandlung zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Studie mit Aminoglykosid-Antibiotika, Curare-ähnlichen Mitteln, anderen Mitteln, die die neuromuskuläre Funktion beeinträchtigen, oder Dopaminrezeptorblockern (z. B. Clozapin).
16. Aktuelle Behandlung oder Behandlung zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Studie mit Coumadin® (Warfarin) oder ähnlichen gerinnungshemmenden Medikamenten. Thrombozytenaggregationshemmer sind nicht ausdrücklich ausgeschlossen.
17. Vorherige Operation oder Bestrahlung im Kopf- und Halsbereich zur Kontrolle der Sialorrhoe (einschließlich Speicheldrüsenoperation oder Speicheldrüsenbestrahlung) innerhalb von 1 Jahr vor dem Screening oder während der Studie geplant.
18. Extrem schlechter Zahn- und/oder Mundzustand, einschließlich Infektion an der/den Injektionsstelle(n), die nach Einschätzung des Prüfarztes eine sichere Teilnahme an der Studie ausschließen könnte.

19. Hat einen oder mehrere klinische Screening-Labortestwerte außerhalb des Referenzbereichs, die nach Meinung des Ermittlers klinisch signifikant sind, oder eines der folgenden:

    1. Serum-Kreatinin > 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN);
    2. Serum-Gesamtbilirubin > 1,5-fache ULN;
    3. Serum-Alanin-Aminotransferase oder Aspartat-Aminotransferase > 2-fache ULN.

20. Hat beim Screening einen der folgenden Herzbefunde:

    1. Abnormes EKG, das nach Meinung/Bewertung des Prüfarztes klinisch signifikant ist;
    2. PR-Intervall > 150 ms (2-5 Jahre alt); > 170 ms (6-11 Jahre alt); oder > 180 ms (12-17 Jahre)
    3. QRS-Intervall > 80 ms (2-5 Jahre alt); oder > 90 ms (6-17 Jahre)
    4. QTcF-Intervall > 450 ms (für Männer) oder > 470 ms (für Frauen) (QT korrigiert nach Fridericias Methode);
    5. Atrioventrikulärer Block zweiten oder dritten Grades;
    6. Jeder Rhythmus außer dem Sinusrhythmus, der vom Prüfarzt als klinisch signifikant interpretiert oder bewertet wird.
21. Hat in den letzten 30 Tagen vor dem Screening einen COVID-19-Impfstoff (Einzel- oder 2. Dosis) erhalten.
22. Chronische oder aktuelle Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden, kurz wirksamen Beta-Agonisten oder anderen Medikamenten zur Behandlung von Asthma oder anderen Lungenerkrankungen wie Emphysem.
23. Alle anderen medizinischen Erkrankungen, Zustände oder klinischen Befunde, einschließlich klinisch signifikanter abnormaler Laborwerte, die nach Meinung des Prüfarztes und/oder des Sponsors den Probanden einem unangemessenen Risiko aussetzen würden.