L19IL2 oder L19TNF oder L19IL2/TNF bei Patienten mit Basalzellkarzinom (BCC)

Einschlusskriterien:

• Patienten mit hochgradigem Risiko, lokal fortgeschrittenem, histologisch bestätigtem (nicht-metastasierendem, knotennegativem, unifokalem oder multifokalem) BCC, der für intratumorale Injektion geeignet ist, und die nach Einschätzung eines lokalen interdisziplinären Tumorboards für eine Operation oder Strahlentherapie nicht geeignet sind oder diese ablehnen.
• Patienten mit mindestens einer injizierbaren und messbaren kutanen oder subkutanen Läsion.
• Patienten dürfen keine vorherige systemische Behandlung mit Checkpoint-Inhibitoren erhalten haben.
• Patienten können eine vorherige Operation und/oder Strahlentherapie erhalten haben.
• Strahlentherapie muss zuvor für ihren lokal fortgeschrittenen BCC verabreicht worden sein, es sei denn, Strahlentherapie ist kontraindiziert oder unangemessen (z.B. Überempfindlichkeit gegen Strahlung aufgrund eines genetischen Syndroms wie Gorlin-Syndrom, Einschränkungen aufgrund der Tumorlage oder kumulative vorherige Strahlentherapiedosis). Bei Patienten, deren lokal fortgeschrittener BCC bestrahlt wurde, muss die Erkrankung nach der Bestrahlung fortgeschritten sein.

• Patienten müssen eine histologisch bestätigte Erkrankung haben, die nach Einschätzung eines Mohs-Dermatologiechirurgen, HNO-Chirurgen, plastischen Chirurgen oder chirurgischen/medizinischen Onkologen als inoperabel gilt oder eine medizinische Kontraindikation für Operation oder Strahlentherapie darstellt. Akzeptable medizinische Kontraindikationen für eine Operation umfassen:

  • BCC, der am gleichen Ort nach zwei oder mehr chirurgischen Eingriffen rezidiviert ist und bei dem eine kurative Resektion als unwahrscheinlich angesehen wird
  • Erwartete erhebliche Morbidität und/oder Deformität durch die Operation (z.B. Entfernung ganz oder teilweise einer Gesichtsstruktur wie Nase, Ohr, Augenlid, Auge; oder Notwendigkeit einer Amputation der Gliedmaßen)
  • Medizinische Zustände, die zu einem schlechten chirurgischen Ergebnis prädisponieren (z.B. Diabetes mit Vorgeschichte schlechter Wundheilung)
  • Andere als medizinisch kontraindizierend angesehene Zustände müssen vor der Einschreibung des Patienten mit dem Medical Monitor besprochen werden.
• Männliche oder weibliche Patienten, Alter 18-100 Jahre.
• ECOG-Leistungsstatus/WHO-Leistungsstatus ≤ 1.
• Hämoglobin > 10,0 g/dL.
• Thrombozyten > 100 × 10⁹/L.
• ALT und AST, GGT und Lipase ≤ 1,5 × der oberen Normgrenze (ULN).
• Chronisch eingeschränkte Nierenfunktion, angezeigt durch Kreatinin-Clearance < 60 mL/min/1,73m² oder für Patienten über 65 Jahre ohne Albuminurie oder Proteinurie, Kreatinin-Clearance < 45 mL/min/1,73m².
• Alle akuten toxischen Wirkungen (außer Alopezie) jeglicher vorheriger Therapie müssen auf National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v. 5.0) Grad ≤ 1 abgeklungen sein, sofern nicht anders angegeben.
• Frauen mit gebärfähigem Potenzial (WOCBP) müssen bei Screening negative Schwangerschaftstestergebnisse haben. WOCBP müssen von Screening bis drei Monate nach der letzten Studienmedikamentengabe hochwirksame Verhütungsmethoden verwenden, wie definiert durch die „Empfehlungen für Verhütung und Schwangerschaftstests in klinischen Studien“ herausgegeben von der Clinical Trial Facilitation Group der Heads of Medicines Agencies und die beispielsweise rein Gestagen-basierte oder kombinierte (Östrogen- und Gestagen-haltige) hormonelle Kontrazeption mit Ovulationshemmung, Intrauterinpessare, intrauterine Hormonfreisetzungssysteme, bilaterale Tubenokklusion, vasektomierten Partner umfassen.
• Männliche Patienten mit WOCBP-Partnerinnen müssen zustimmen, gleichzeitig zwei akzeptable Verhütungsmethoden (z.B. spermizides Gel plus Kondom) vom Screening bis drei Monate nach der letzten Studienmedikamentengabe zu verwenden.
• Bereitschaft und Fähigkeit, die geplanten Besuche, den Behandlungsplan, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

• Vorhandensein von Begleitmalignomen, mit Ausnahme von Krebserkrankungen, die mehr als 3 Jahre vor Studieneinschluss kurativ behandelt wurden, und von Tumoren mit vernachlässigbarem Metastasierungs- oder Todesrisiko, wie adäquat behandelte Plattenepithelkarzinome der Haut (chirurgisch entfernt 4 Wochen vor Studieneinschluss), duktales Carcinoma in situ der Brust oder Carcinoma in situ der Zervix, frühes asymptomatisches CLL und nicht unter aktiver Behandlung (Rai 0, Binet A) sind für die Studie geeignet.
• Strahlentherapie an den Tumorstellen in den 4 Wochen vor Studienmedikamentengabe.
• Aktuelle topische oder systemische Chemotherapie, gezielte Therapie, Immuntherapie.
• Patienten mit knotenpositivem BCC, die Kandidaten für eine Checkpoint-Inhibitor-Therapie sind.
• Vorhandensein von aktiven schweren bakteriellen oder viralen Infektionen oder anderen schweren Begleiterkrankungen/Infektionen, die eine Therapie erfordern, einschließlich positiver Tests auf Humanes Immundefizienz-Virus (HIV)-1 oder HIV-2 Serumantikörper, Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV). Für HBV-Serologie ist die Bestimmung von HBsAg und anti-HBcAg-Antikörper erforderlich. Bei Patienten mit Serologie, die eine frühere Exposition gegenüber HBV dokumentiert, ist negatives Serum-HBV-DNA erforderlich. Für HCV ist HCV-RNA oder HCV-Antikörpertest erforderlich. Probanden mit positivem HCV-Antikörpertest, aber ohne Nachweis von HCV-RNA, die auf keine aktuelle Infektion hinweisen, sind geeignet.
• Anamnese innerhalb des letzten Jahres von akuten oder subakuten Koronarsyndromen einschließlich Myokardinfarkt, instabiler oder schwerer stabiler Angina pectoris, unzureichend behandelten Herzrhythmusstörungen und Herzinsuffizienz (jeden Grades, New York Heart Association (NYHA)-Kriterien).
• Alle während der Baseline-EKG-Untersuchungen beobachteten Abnormalitäten, die vom Untersucher als klinisch signifikant erachtet werden.
• Bekannte arterielle Aneurysmen.
• INR > 3.
• Unkontrollierte Hypertonie.
• Bekannte unkontrollierte Koagulopathie oder Blutungsstörung.
• Bekannte Leberzirrhose oder schwere vorbestehende Leberfunktionsstörung.
• Mittelschweres bis schweres respiratorisches Versagen.
• Aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte.
• Patienten haben eine Diagnose von Immundefizienz oder erhalten eine chronische systemische Steroidtherapie (in Dosierungen über 10 mg täglich Prednison-Äquivalent) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Eingeschränkter Einsatz von Kortikosteroiden zur Behandlung oder Prävention akuter Hypersensitivitätsreaktionen und Asthma/COPD gilt nicht als Ausschlusskriterium.
• Bekannte Allergie gegen IL2, TNF oder andere humane Proteine/Peptide/Antikörper.
• Schwangerschaft oder Stillzeit.
• Ischämische periphere Gefäßerkrankung (Grad IIb-IV).
• Schwere diabetische Retinopathie.
• Erholung von größerem Trauma einschließlich Operation innerhalb von 4 Wochen vor Einschluss.
• Empfänger einer soliden Organtransplantation oder Patient mit iatrogener oder pathologischer schwerer Immunsuppression.
• Patienten mit einer Anamnese oder aktuellen Evidenz jeglicher Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Studienergebnisse verwischen, die Teilnahme des Teilnehmers für die gesamte Studiendauer beeinträchtigen könnte oder nach Einschätzung des behandelnden Untersuchers nicht im besten Interesse des Teilnehmers ist, teilzunehmen.
• Patienten, die einen Lebendimpfstoff innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments erhalten haben. Beispiele für Lebendimpfstoffe schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf: Masern, Mumps, Röteln, Varizellen/Zoster (Windpocken), Gelbfieber, Tollwut, Bacillus Calmette-Guérin und Typhus-Impfstoff. Saisonale Influenza-Impfstoffe zur Injektion sind allgemein inaktivierte Virusimpfstoffe und erlaubt; jedoch sind intranasale Influenza-Impfstoffe (z.B. FluMist®) live attenuierte Impfstoffe und nicht erlaubt.
• Alle Zustände, die nach Einschätzung des Untersuchers die Compliance mit dem Studienprotokoll beeinträchtigen könnten.