Evaluación de la respuesta del cáncer al tratamiento con abemaciclib y fulvestrant en mujeres con cáncer de endometrio recurrente

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben haber firmado un consentimiento informado aprobado y una autorización que permita la divulgación de información personal.
• Edad ≥ 18 años
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1 Y estado funcional de Karnofsky (KPS) ≥ 80

• No se requiere que los pacientes reciban, pero pueden haber recibido no más de dos regímenes quimioterapéuticos previos para el manejo del carcinoma endometrial (incluida la quimioterapia adyuvante). El tratamiento inicial puede incluir quimioterapia, quimioterapia y radioterapia y/o terapia de consolidación/mantenimiento.

  • La quimioterapia administrada junto con la radiación primaria como radiosensibilizador SE contará como un régimen de quimioterapia sistémica.
• Los pacientes no están obligados, pero pueden haber recibido una sola línea de terapia hormonal previa con un antiestrógeno, antiprogesterona (o una combinación) o un inhibidor de la aromatasa. Los pacientes no pueden haber recibido más de 1 línea de terapia endocrina. Esto no contará para el total de la terapia anterior.
• Resolución de los efectos adversos de cirugía, radioterapia, quimioterapia o terapia hormonal recientes a Grado ≤1 antes del primer tratamiento del estudio, con la excepción de la neuropatía periférica y la alopecia.

• Estado posmenopáusico debido a menopausia quirúrgica o natural. El estado posmenopáusico debido a la menopausia quirúrgica/natural requiere al menos 1 de los siguientes:

  • Historia de la histerectomia
  • Ovariectomía bilateral previa
  • Edad ≥ 60
  • Edad ≤ 60 años y amenorrea durante al menos 12 meses (en ausencia de quimioterapia, terapia hormonal o supresión ovárica) y niveles de FSH y estradiol en el rango posmenopáusico.
  • Tener una prueba de embarazo en suero negativa al inicio del estudio (dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento) y aceptar usar precauciones médicamente aprobadas para prevenir el embarazo durante el estudio y durante 1 mes después de la última dosis de Abemaciclib.
• Para pacientes en edad fértil, acuerdo para usar dos formas efectivas de anticoncepción (por ejemplo, esterilización quirúrgica, un método de barrera confiable, píldoras anticonceptivas o implantes de hormonas anticonceptivas) y continuar su uso durante la duración del estudio y durante 30 días después la última dosis de abemaciclib.
• Los pacientes deben estar de acuerdo con las biopsias tumorales previas y posteriores al tratamiento.

• Enfermedad que es medible según RECIST v1.1.

  • Los tumores dentro de un campo previamente irradiado se designarán como lesiones "no objetivo" a menos que se documente la progresión o se obtenga una biopsia para confirmar la persistencia del tumor ≥ 90 días después de completar la radioterapia.
• Sin infección activa que requiera antibióticos (a excepción de la infección del tracto urinario no complicada). Cualquier terapia hormonal dirigida al tumor maligno debe interrumpirse al menos 2 semanas antes del primer tratamiento del estudio.

• Los pacientes deben cumplir con todos los siguientes criterios para ser elegibles para participar en el estudio:

  1. Los pacientes deben tener carcinoma endometrial recurrente o persistente que sea refractario a la terapia curativa o tratamientos establecidos.
  2. Se requiere confirmación histológica del tumor primario original.
  3. Se desea, pero no se requiere, la confirmación histológica o citológica de la enfermedad recurrente/progresiva.

  4. Los pacientes con los siguientes tipos histológicos de células epiteliales son elegibles: adenocarcinoma endometrioide, adenocarcinoma seroso, carcinoma indiferenciado, adenocarcinoma de células claras desdiferenciadas, carcinoma epitelial mixto, adenocarcinoma no especificado (NOS), adenocarcinoma mucinoso, carcinoma de células escamosas y células de transición carcinoma.

     • Para los carcinomas endometriales mixtos de células epiteliales, el componente endometrioide debe comprender al menos el 95 % del tumor total y el componente no endometrioide debe comprender menos del 5 % del tumor total.

  5. La paciente debe tener cáncer de endometrio con receptor hormonal positivo (HR+) confirmado por patología MSK:

     • Para cumplir con el requisito de enfermedad HR+, el tumor debe expresar mediante inmunohistoquímica (IHC), al menos 1 de los receptores hormonales (receptor de estrógeno [ER] o receptor de progesterona [PgR] según lo definido en la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO)/ Directrices del Colegio de Patólogos Estadounidenses (CAP) (Hammond et al, 2010)

• Cualquier terapia previa dirigida al tumor maligno, incluidos los agentes inmunológicos y la radioterapia, debe suspenderse al menos 21 días antes del primer tratamiento del estudio.

  • Los pacientes que recibieron quimioterapia deben haberse recuperado (Criterios de terminología común para eventos adversos [CTCAE] Grado ≤1) de los efectos agudos de la quimioterapia excepto por alopecia residual o neuropatía periférica de Grado 2 antes de la aleatorización. Se requiere un período de lavado de al menos 21 días entre la última dosis de quimioterapia y la aleatorización (siempre que el paciente no haya recibido radioterapia).
  • Los pacientes que recibieron radioterapia deben haberse recuperado completamente de los efectos agudos de la radioterapia. Se requiere un período de lavado de al menos 14 días entre el final de la radioterapia y la aleatorización.

• Función hematológica y de órganos terminales adecuada, definida por los siguientes resultados de laboratorio obtenidos dentro de los 7 días anteriores al primer tratamiento del estudio:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500/109dL
  • Recuento de plaquetas ≥ 100.000/109dL
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • Albúmina ≥ 3,0 g/dL
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x el límite superior de la normalidad (LSN)
  • AST y ALT ≤ 3,0x LSN
• Razón internacional normalizada (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤ 1,5 xULN. Para pacientes que requieren anticoagulación terapéutica, se requiere un INR estable ≤3 x LSN.
• Son capaces de tragar cápsulas/tabletas
• Están dispuestos a seguir los procedimientos del estudio.
• Para pacientes en edad fértil, acuerdo para usar dos formas efectivas de anticoncepción (por ejemplo, esterilización quirúrgica, un método de barrera confiable, píldoras anticonceptivas o implantes de hormonas anticonceptivas) y continuar su uso durante la duración del estudio y durante 30 días después la última dosis de abemaciclib.

Criterio de exclusión:

• El paciente ha recibido un tratamiento experimental en un ensayo clínico en los últimos 30 días o 5 vidas medias, lo que sea más largo, antes de la aleatorización, o está actualmente inscrito en cualquier otro tipo de investigación médica (por ejemplo: dispositivo médico) a juicio del patrocinador no sea científica o médicamente compatible con este estudio
• Paciente que está experimentando una crisis visceral, enfermedad linfangítica diseminada, carcinomatosis leptomeníngea. La crisis visceral no es la mera presencia de metástasis viscerales, sino que implica una disfunción orgánica grave evaluada por síntomas y signos, estudios de laboratorio y progresión rápida de la enfermedad.
• Pacientes que hayan recibido tratamiento previo con fulvestrant, everolimus, temsirolimus, ridaforolimus u otro inhibidor de mTor, o cualquier inhibidor de CDK4 y CDK6.
• Pacientes que han recibido un trasplante autólogo o alogénico de células madre.
• Antecedentes clínicamente significativos de enfermedad hepática, incluida cirrosis y abuso actual de alcohol.
• Presencia de resultados positivos de la prueba para hepatitis B (antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAGg] y/o anticuerpo central total de HB [anti-HBc]) o hepatitis C (pruebas serológicas de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C [HCV])

• Los pacientes positivos para anti-HBc son elegibles solo si también son positivos para el anticuerpo de superficie HB (anti-HBs) y el ensayo de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativo para el ADN del VHB.

  • Los pacientes positivos para anticuerpos contra el VHC son elegibles solo si la prueba de ARN del VHC es negativa.
• Infección por VIH conocida.
• Enfermedad autoinmune activa que no se controla con medicamentos antiinflamatorios no esteroideos.
• Embarazo, lactancia, amamantamiento.
• Enfermedad sistémica grave no controlada actual (p. ej., enfermedad cardiovascular, pulmonar o metabólica clínicamente significativa)
• Procedimiento quirúrgico mayor o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores al Día 1 o anticipación de la necesidad de una cirugía mayor durante el curso del tratamiento del estudio.
• Haber iniciado bifosfonato o agentes dirigidos a ligandos RANK (por ejemplo, denosumab) <7 días antes del Ciclo 1 Día 1
• Hipomagnesemia o hipopotasemia no controlada, definida como valores por debajo del límite inferior de lo normal a pesar de la suplementación o el manejo óptimo de electrolitos
• Enfermedad leptomeníngea como manifestación de cáncer

• Metástasis conocidas del sistema nervioso central (SNC) no tratadas o activas (progresión o que requieran anticonvulsivos o corticosteroides para el control sintomático). Los pacientes con antecedentes de metástasis del SNC tratadas son elegibles, siempre que cumplan con todos los siguientes criterios:

  1. Presencia de enfermedad medible fuera del SNC
  2. Sin evidencia radiográfica de empeoramiento al finalizar la terapia dirigida al SNC y sin evidencia de progresión intermedia entre la finalización de la terapia dirigida al SNC y el estudio radiográfico de detección
  3. Sin antecedentes de hemorragia intracraneal o hemorragia de la médula espinal
  4. No hay necesidad continua de dexametasona como terapia para la enfermedad del SNC (se permiten anticonvulsivos en una dosis estable)
  5. El estudio radiográfico de detección del SNC es ≤ 6 meses después de la intervención más reciente para metástasis del SNC (resección neurológica, radioterapia o biopsia cerebral) y ≥ 4 meses después de la interrupción de los corticosteroides
• Incapacidad para cumplir con los procedimientos de estudio y seguimiento
• Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que, en opinión del investigador, genere una sospecha razonable de una enfermedad o afección que contraindique el uso de un fármaco en investigación o que pueda afectar la interpretación de los resultados. o dejar al paciente en alto riesgo de complicaciones del tratamiento

• Pacientes que tienen:

  • Antecedentes de infarto de miocardio, angina inestable, taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o paro cardíaco repentino en los 6 meses anteriores al primer tratamiento del estudio
  • Insuficiencia cardíaca congestiva de clase II o superior según la New York Heart Association (consulte el Apéndice A)
  • Antecedentes de síndrome de malabsorción u otra afección que podría interferir con la absorción enteral
  • Incapacidad o falta de voluntad para tragar pastillas
  • Condiciones médicas preexistentes graves y/o no controladas que, a juicio del investigador, impedirían la participación en este estudio (por ejemplo, enfermedad pulmonar intersticial, disnea intensa en reposo o que requiera oxigenoterapia, insuficiencia renal grave [p. aclaramiento de creatinina estimado <30 ml/min], antecedentes de resección quirúrgica mayor que involucró el estómago o el intestino delgado, o enfermedad de Crohn preexistente o colitis ulcerosa o una afección crónica preexistente que resultó en diarrea de Grado 2 o superior).