Bewertung des Ansprechens von Krebs auf die Behandlung mit Abemaciclib und Fulvestrant bei Frauen mit rezidivierendem Endometriumkarzinom

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen eine genehmigte Einverständniserklärung und eine Genehmigung zur Freigabe personenbezogener Daten unterschrieben haben.
• Alter ≥ 18 Jahre
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 UND Karnofsky-Leistungsstatus (KPS) ≥ 80

• Die Patientinnen sind nicht verpflichtet, dürfen aber nicht mehr als zwei vorangegangene Chemotherapieschemata zur Behandlung des Endometriumkarzinoms (einschließlich adjuvanter Chemotherapie) erhalten haben. Die Erstbehandlung kann Chemotherapie, Chemotherapie und Strahlentherapie und/oder Konsolidierungs-/Erhaltungstherapie umfassen.

  • Eine Chemotherapie, die in Verbindung mit einer Primärbestrahlung als Radiosensibilisator verabreicht wird, WIRD als systemische Chemotherapie gezählt.
• Die Patientinnen müssen dies nicht tun, können aber eine vorangegangene Hormontherapie mit einer einzelnen Linie entweder mit einem Antiöstrogen, Antiprogesteron (oder einer Kombination) oder einem Aromatasehemmer erhalten haben. Die Patientinnen dürfen nicht mehr als 1 Linie der endokrinen Therapie erhalten haben. Dies wird nicht auf die Gesamtzahl der vorherigen Therapien angerechnet.
• Abklingen der Nebenwirkungen einer kürzlich durchgeführten Operation, Strahlentherapie, Chemotherapie oder Hormontherapie auf Grad ≤ 1 vor der ersten Studienbehandlung, mit Ausnahme von peripherer Neuropathie und Alopezie.

• Postmenopausaler Status aufgrund entweder einer chirurgischen oder einer natürlichen Menopause. Der postmenopausale Status aufgrund einer chirurgischen/natürlichen Menopause erfordert mindestens 1 der folgenden Punkte:

  • Geschichte der Hysterektomie
  • Vorherige bilaterale Ovarektomie
  • Alter ≥ 60
  • Alter ≤ 60 und seit mindestens 12 Monaten amenorrhoisch (ohne Chemotherapie, Hormontherapie oder Ovarialsuppression) und FSH- und Östradiolspiegel im postmenopausalen Bereich.
  • Einen negativen Serum-Schwangerschaftstest zu Studienbeginn (innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Behandlung) haben und zustimmen, medizinisch anerkannte Vorsichtsmaßnahmen zu treffen, um eine Schwangerschaft während der Studie und für 1 Monat nach der letzten Dosis von Abemaciclib zu verhindern.
• Zustimmung für Patienten im gebärfähigen Alter, zwei wirksame Formen der Empfängnisverhütung zu verwenden (z. B. chirurgische Sterilisation, eine zuverlässige Barrieremethode, Antibabypillen oder kontrazeptive Hormonimplantate) und deren Anwendung für die Dauer der Studie und für 30 Tage danach fortzusetzen die letzte Abemaciclib-Dosis.
• Die Patienten müssen einer Tumorbiopsie vor und nach der Behandlung zustimmen

• Krankheit, die gemäß RECIST v1.1 messbar ist.

  • Tumore innerhalb eines zuvor bestrahlten Feldes werden als „Nicht-Ziel“-Läsionen bezeichnet, es sei denn, es wird eine Progression dokumentiert oder eine Biopsie durchgeführt, um die Persistenz des Tumors ≥ 90 Tage nach Abschluss der Strahlentherapie zu bestätigen.
• Keine aktive Infektion, die Antibiotika erfordert (mit Ausnahme von unkomplizierten Harnwegsinfektionen). Jede gegen den bösartigen Tumor gerichtete Hormontherapie muss mindestens 2 Wochen vor der ersten Studienbehandlung abgesetzt werden.

• Patienten müssen alle folgenden Kriterien erfüllen, um für die Teilnahme an der Studie in Frage zu kommen:

  1. Die Patientinnen müssen ein rezidivierendes oder persistierendes Endometriumkarzinom haben, das auf eine kurative Therapie oder etablierte Behandlungen nicht anspricht.
  2. Eine histologische Bestätigung des ursprünglichen Primärtumors ist erforderlich.
  3. Eine histologische oder zytologische Bestätigung der rezidivierenden/progressiven Erkrankung ist erwünscht, aber nicht erforderlich.

  4. Patienten mit den folgenden histologischen Epithelzelltypen sind geeignet: endometrioides Adenokarzinom, seröses Adenokarzinom, undifferenziertes Karzinom, dedifferenziertes, klarzelliges Adenokarzinom, gemischtes Epithelkarzinom, Adenokarzinom nicht anders spezifiziert (N.O.S.), muzinöses Adenokarzinom, Plattenepithelkarzinom und Übergangszellkarzinom Karzinom.

     • Bei Endometriumkarzinomen vom gemischten Epithelzelltyp sollte die endometrioide Komponente mindestens 95 % des Gesamttumors und die nicht-endometrioide Komponente weniger als 5 % des Gesamttumors ausmachen.

  5. Der Patient muss einen Hormonrezeptor-positiven (HR+) Endometriumkrebs haben, der durch MSK-Pathologie bestätigt wurde:

     • Um die Voraussetzung für eine HR+-Erkrankung zu erfüllen, muss der Tumor laut Immunhistochemie (IHC) mindestens einen der Hormonrezeptoren (Östrogenrezeptor [ER] oder Progesteronrezeptor [PgR] gemäß Definition in der relevanten American Society of Clinical Oncology (ASCO)/ Richtlinien des College of American Pathologists (CAP) (Hammond et al., 2010)

• Jegliche vorherige Therapie gegen den bösartigen Tumor, einschließlich immunologischer Wirkstoffe und Strahlentherapie, muss mindestens 21 Tage vor der ersten Studienbehandlung abgesetzt werden.

  • Patienten, die eine Chemotherapie erhalten haben, müssen sich vor der Randomisierung von den akuten Wirkungen der Chemotherapie erholt haben (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grad ≤1), mit Ausnahme von Restalopezie oder peripherer Neuropathie Grad 2. Zwischen der letzten Chemotherapiedosis und der Randomisierung ist eine Auswaschphase von mindestens 21 Tagen erforderlich (vorausgesetzt, der Patient hat keine Strahlentherapie erhalten).
  • Patienten, die eine Strahlentherapie erhalten haben, müssen die akuten Wirkungen der Strahlentherapie abgeschlossen haben und sich vollständig davon erholt haben. Zwischen dem Ende der Strahlentherapie und der Randomisierung ist eine Auswaschphase von mindestens 14 Tagen erforderlich.

• Angemessene hämatologische und Endorganfunktion, definiert durch die folgenden Laborergebnisse, die innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Studienbehandlung erhalten wurden:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500/109 dL
  • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/109 dl
  • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • Albumin ≥ 3,0 g/dl
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwertes (ULN)
  • AST und ALT ≤ 3,0 x ULN
• International normalisierte Ratio (INR) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN. Für Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation benötigen, ist eine stabile INR ≤3 x ULN erforderlich.
• Kapseln/Tabletten schlucken können
• Sind bereit, Studienverfahren zu folgen
• Zustimmung für Patienten im gebärfähigen Alter, zwei wirksame Formen der Empfängnisverhütung zu verwenden (z. B. chirurgische Sterilisation, eine zuverlässige Barrieremethode, Antibabypillen oder kontrazeptive Hormonimplantate) und deren Anwendung für die Dauer der Studie und für 30 Tage danach fortzusetzen die letzte Abemaciclib-Dosis.

Ausschlusskriterien:

• Der Patient hat innerhalb der letzten 30 Tage oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor der Randomisierung eine experimentelle Behandlung in einer klinischen Studie erhalten oder ist derzeit an einer anderen Art von medizinischer Forschung (z dass der Sponsor wissenschaftlich oder medizinisch nicht mit dieser Studie vereinbar ist
• Patient mit viszeraler Krise, Ausbreitung einer lymphangitischen Erkrankung, leptomeningealer Karzinomatose. Eine viszerale Krise ist nicht das bloße Vorhandensein von viszeralen Metastasen, sondern impliziert eine schwere Organfunktionsstörung, die anhand von Symptomen und Anzeichen, Laborstudien und einem schnellen Fortschreiten der Krankheit beurteilt wird.
• Patienten, die zuvor mit Fulvestrant, Everolimus, Temsirolimus, Ridaforolimus oder einem anderen mTor-Inhibitor oder einem beliebigen CDK4- und CDK6-Inhibitor behandelt wurden.
• Patienten, die eine autologe oder allogene Stammzelltransplantation erhalten haben.
• Klinisch signifikante Vorgeschichte von Lebererkrankungen, einschließlich Zirrhose und aktuellem Alkoholmissbrauch.
• Vorhandensein positiver Testergebnisse für Hepatitis B (Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAGg] und/oder Gesamt-HB-Core-Antikörper [Anti-HBc]) oder Hepatitis C (Hepatitis-C-Virus [HCV]-Antikörper-serologischer Test)

• Patienten, die positiv auf Anti-HBc sind, kommen nur in Frage, wenn sie auch positiv auf HB-Oberflächenantikörper (Anti-HBs) und der Polymerase-Kettenreaktions(PCR)-Assay auf HBV-DNA negativ sind.

  • Patienten, die positiv auf HCV-Antikörper sind, kommen nur in Frage, wenn der Test auf HCV-RNA negativ ist.
• Bekannte HIV-Infektion.
• Aktive Autoimmunerkrankung, die nicht durch nichtsteroidale Antirheumatika kontrolliert wird.
• Schwangerschaft, Stillzeit, Stillen.
• Aktuelle schwere, unkontrollierte systemische Erkrankung (z. B. klinisch signifikante kardiovaskuläre, pulmonale oder metabolische Erkrankung)
• Größerer chirurgischer Eingriff oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1 oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studienbehandlung.
• <7 Tage vor Zyklus 1, Tag 1, mit Biphosphonat- oder RANK-Liganden-zielgerichteten Mitteln (z. B. Denosumab) begonnen haben
• Unkontrollierte Hypomagnesiämie oder Hypokaliämie, definiert als Werte unterhalb der unteren Normgrenze trotz optimaler Elektrolytergänzung oder -behandlung
• Leptomeningeale Erkrankung als Manifestation von Krebs

• Bekannte unbehandelte oder aktive Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) (Progression oder Bedarf an Antikonvulsiva oder Kortikosteroiden zur symptomatischen Kontrolle). Patienten mit behandelten ZNS-Metastasen in der Vorgeschichte sind geeignet, sofern sie alle folgenden Kriterien erfüllen:

  1. Vorhandensein einer messbaren Erkrankung außerhalb des ZNS
  2. Kein röntgenologischer Nachweis einer Verschlechterung nach Abschluss der auf das ZNS gerichteten Therapie und kein Hinweis auf eine zwischenzeitliche Progression zwischen dem Abschluss der auf das ZNS gerichteten Therapie und der radiologischen Screening-Studie
  3. Keine Vorgeschichte von intrakraniellen Blutungen oder Rückenmarksblutungen
  4. Keine anhaltende Notwendigkeit für Dexamethason als Therapie für ZNS-Erkrankungen (Antikonvulsiva in stabiler Dosis sind erlaubt)
  5. Die Screening-ZNS-Röntgenstudie ist ≤ 6 Monate nach dem letzten Eingriff bei ZNS-Metastasen (neurologische Resektion, Strahlentherapie oder Hirnbiopsie) und ≥ 4 Monate nach dem Absetzen von Kortikosteroiden
• Unfähigkeit, Studien- und Nachsorgeverfahren einzuhalten
• Alle anderen Krankheiten, Stoffwechselstörungen, Befunde einer körperlichen Untersuchung oder klinische Laborbefunde, die nach Ansicht des Prüfarztes den begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand erwecken, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren oder die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen können oder den Patienten einem hohen Risiko durch Behandlungskomplikationen aussetzen

• Patienten mit:

  • Vorgeschichte von Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, ventrikulärer Tachykardie, Kammerflimmern oder plötzlichem Herzstillstand innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Studienbehandlung
  • Dekompensierte Herzinsuffizienz Klasse II oder höher der New York Heart Association (siehe Anhang A)
  • Vorgeschichte eines Malabsorptionssyndroms oder eines anderen Zustands, der die enterale Absorption beeinträchtigen würde
  • Unfähigkeit oder Unwilligkeit, Pillen zu schlucken
  • Schwerwiegende und/oder unkontrollierte Vorerkrankung(en), die nach Einschätzung des Prüfarztes eine Teilnahme an dieser Studie ausschließen würden (z. geschätzte Kreatinin-Clearance < 30 ml/min], größere chirurgische Resektion des Magens oder Dünndarms in der Vorgeschichte oder vorbestehender Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa oder eine vorbestehende chronische Erkrankung, die zu Ausgangsdurchfall Grad 2 oder höher führte).