Hodnocení odpovědi rakoviny na léčbu abemaciklibem a fulvestrantem u žen s recidivující rakovinou endometria

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí podepsat schválený informovaný souhlas a povolení povolující poskytnutí osobních údajů.
• Věk ≥ 18 let
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 A Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 80

• Od pacientek se nevyžaduje, ale mohou dostávat ne více než dva předchozí chemoterapeutické režimy pro léčbu karcinomu endometria (včetně adjuvantní chemoterapie). Počáteční léčba může zahrnovat chemoterapii, chemoterapii a radiační terapii a/nebo konsolidační/udržovací terapii.

  • Chemoterapie podávaná ve spojení s primárním zářením jako radiosenzibilizátor BUDE počítána jako systémová chemoterapie.
• Pacientky nemusí, ale mohou dostávat jednu řadu předchozí hormonální terapie buď s antiestrogenem, anti-progesteronem (nebo kombinací) nebo inhibitorem aromatázy. Pacienti nesmí dostávat více než 1 řadu endokrinní terapie. To se nezapočítává do celkové předchozí terapie.
• Vymizení nežádoucích účinků nedávné operace, radioterapie, chemoterapie nebo hormonální terapie na stupeň ≤1 před první léčbou ve studii s výjimkou periferní neuropatie a alopecie.

• Postmenopauzální stav v důsledku chirurgické nebo přirozené menopauzy. Postmenopauzální stav v důsledku chirurgické/přirozené menopauzy vyžaduje alespoň 1 z následujících:

  • Historie hysterektomie
  • Předchozí bilaterální ooforektomie
  • Věk ≥ 60
  • Věk ≤ 60 a amenorea po dobu alespoň 12 měsíců (bez chemoterapie, hormonální terapie nebo ovariální suprese) a hladiny FSH a estradiolu v postmenopauzálním rozmezí.
  • Mít negativní těhotenský test v séru na začátku (do 7 dnů před zahájením léčby) a souhlasit s používáním lékařsky schválených opatření k prevenci těhotenství během studie a po dobu 1 měsíce po poslední dávce Abemaciclib.
• U pacientek ve fertilním věku souhlas s používáním dvou účinných forem antikoncepce (např. chirurgická sterilizace, spolehlivá bariérová metoda, antikoncepční pilulky nebo antikoncepční hormonální implantáty) a s pokračováním v jejím užívání po dobu trvání studie a 30 dní po jejím ukončení. poslední dávka abemaciklibu.
• Pacienti musí souhlasit s biopsií nádoru před a po léčbě

• Nemoc, která je měřitelná podle RECIST v1.1.

  • Nádory v dříve ozářeném poli budou označeny jako „necílové“ léze, pokud nebude zdokumentována progrese nebo nebude provedena biopsie k potvrzení perzistence nádoru ≥ 90 dnů po dokončení radiační terapie.
• Žádná aktivní infekce vyžadující antibiotika (s výjimkou nekomplikované infekce močových cest). Jakákoli hormonální terapie zaměřená na maligní nádor musí být přerušena nejméně 2 týdny před první léčbou ve studii.

• Pacienti musí splňovat všechna následující kritéria, aby byli způsobilí pro vstup do studie:

  1. Pacientky musí mít recidivující nebo přetrvávající karcinom endometria, který je refrakterní na kurativní terapii nebo zavedenou léčbu.
  2. Je nutné histologické potvrzení původního primárního nádoru.
  3. Histologické nebo cytologické potvrzení rekurentního/progresivního onemocnění je žádoucí, ale není vyžadováno.

  4. Vhodné jsou pacientky s následujícími typy histologických epiteliálních buněk: endometrioidní adenokarcinom, serózní adenokarcinom, nediferencovaný karcinom, dediferencovaný, jasnobuněčný adenokarcinom, smíšený epiteliální karcinom, adenokarcinom jinak nespecifikovaný (N.O.S.), mucinózní adenokarcinom a přechodný buněčný adenokarcinom, s karcinom.

     • U smíšených karcinomů endometria typu epiteliálních buněk by endometrioidní složka měla tvořit alespoň 95 % celkového tumoru a neendometrioidní složka by měla tvořit méně než 5 % celkového tumoru.

  5. Pacientka musí mít hormonální receptor pozitivní (HR+) karcinom endometria potvrzený patologií MSK:

     • Aby byl splněn požadavek na HR+ onemocnění, musí nádor exprimovat imunohistochemicky (IHC) alespoň 1 z hormonálních receptorů (estrogenový receptor [ER] nebo progesteronový receptor [PgR], jak je definováno v příslušné American Society of Clinical Oncology (ASCO)/ Pokyny College of American Pathologists (CAP) (Hammond et al, 2010)

• Jakákoli předchozí terapie zaměřená na maligní nádor, včetně imunologických látek a radioterapie, musí být přerušena alespoň 21 dní před první léčbou ve studii.

  • Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii, se museli před randomizací zotavit (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] stupeň ≤1) z akutních účinků chemoterapie s výjimkou reziduální alopecie nebo periferní neuropatie 2. stupně. Mezi poslední dávkou chemoterapie a randomizací (za předpokladu, že pacient nepodstoupil radioterapii) je vyžadováno vymývací období alespoň 21 dní.
  • Pacienti, kteří podstoupili radioterapii, musí dokončit a plně se zotavit z akutních účinků radioterapie. Mezi ukončením radioterapie a randomizací je vyžadováno vymývací období alespoň 14 dní.

• Přiměřená hematologická funkce a funkce koncových orgánů, definovaná následujícími laboratorními výsledky získanými během 7 dnů před první léčbou ve studii:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1500/109dL
  • Počet krevních destiček ≥ 100 000/109 dL
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • Albumin ≥ 3,0 g/dl
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN)
  • AST a ALT ≤ 3,0x ULN
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 x ULN. U pacientů vyžadujících terapeutickou antikoagulaci je vyžadován stabilní INR ≤3 x ULN.
• Jsou schopni polykat kapsle/tablety
• Jsou ochotni dodržovat studijní postupy
• U pacientek ve fertilním věku souhlas s používáním dvou účinných forem antikoncepce (např. chirurgická sterilizace, spolehlivá bariérová metoda, antikoncepční pilulky nebo antikoncepční hormonální implantáty) a s pokračováním v jejím užívání po dobu trvání studie a 30 dní po jejím ukončení. poslední dávka abemaciklibu.

Kritéria vyloučení:

• Pacient obdržel experimentální léčbu v klinické studii během posledních 30 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší, před randomizací, nebo je v současné době zařazen do jakéhokoli jiného typu lékařského výzkumu (například: zdravotnický prostředek) posuzovaného sponzor nebude vědecky nebo lékařsky kompatibilní s touto studií
• Pacient, který prožívá viscerální krizi, šíření lymfangitického onemocnění, leptomeningeální karcinomatózu. Viscerální krize není pouhou přítomností viscerálních metastáz, ale implikuje závažnou orgánovou dysfunkci hodnocenou symptomy a příznaky, laboratorními studiemi a rychlou progresí onemocnění.
• Pacientky, které byly předtím léčeny fulvestrantem, everolimem, temsirolimem, ridaforolimem nebo jiným inhibitorem mTor nebo jakýmkoli inhibitorem CDK4 a CDK6.
• Pacienti, kteří podstoupili autologní nebo alogenní transplantaci kmenových buněk.
• Klinicky významná anamnéza onemocnění jater, včetně cirhózy a současného zneužívání alkoholu.
• Přítomnost pozitivních výsledků testů na hepatitidu B (povrchový antigen hepatitidy B [HBsAGg] a/nebo celkové jádrové protilátky HB [anti-HBc]) nebo hepatitidu C (sérologické vyšetření protilátek proti viru hepatitidy C [HCV])

• Pacienti pozitivní na anti-HBc jsou vhodní pouze v případě, že jsou pozitivní také na HB povrchové protilátky (anti-HBs) a test polymerázové řetězové reakce (PCR) je negativní na HBV DNA.

  • Pacienti pozitivní na HCV protilátky jsou způsobilí pouze v případě, že je testování na HCV RNA negativní.
• Známá infekce HIV.
• Aktivní autoimunitní onemocnění, které není kontrolováno nesteroidními protizánětlivými léky.
• Těhotenství, kojení, kojení.
• Současné těžké, nekontrolované systémové onemocnění (např. klinicky významné kardiovaskulární, plicní nebo metabolické onemocnění)
• Závažný chirurgický zákrok nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před 1. dnem nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studijní léčby.
• Zahájili jste léčbu bifosfonátovými nebo RANK ligandovými cílovými látkami (například denosumab) <7 dní před cyklem 1, dnem 1
• Nekontrolovaná hypomagnezémie nebo hypokalémie, definované jako hodnoty pod spodní hranicí normálu navzdory optimální suplementaci nebo léčbě elektrolytů
• Leptomeningeální onemocnění jako projev rakoviny

• Známé neléčené nebo aktivní metastázy do centrálního nervového systému (CNS) (progrese nebo vyžadující antikonvulziva nebo kortikosteroidy pro symptomatickou kontrolu). Pacienti s anamnézou léčených metastáz do CNS jsou způsobilí za předpokladu, že splňují všechna následující kritéria:

  1. Přítomnost měřitelného onemocnění mimo CNS
  2. Žádný radiografický důkaz zhoršení po dokončení terapie řízené CNS a žádný důkaz prozatímní progrese mezi dokončením terapie řízené CNS a screeningovou radiografickou studií
  3. Žádná anamnéza intrakraniálního krvácení nebo krvácení do míchy
  4. Žádná trvalá potřeba dexametazonu jako terapie onemocnění CNS (antikonvulziva ve stabilní dávce jsou povolena)
  5. Screeningová radiologická studie CNS je ≤ 6 měsíců po posledním zásahu pro metastázy do CNS (neurologická resekce, radioterapie nebo biopsie mozku) a ≥ 4 měsíce po vysazení kortikosteroidů
• Neschopnost dodržet studijní a navazující postupy
• Jakékoli jiné onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález, který podle názoru vyšetřovatele dává důvodné podezření na onemocnění nebo stav, který kontraindikuje použití hodnoceného léku nebo který může ovlivnit interpretaci výsledků nebo vystaví pacienta vysokému riziku komplikací léčby

• Pacienti, kteří mají:

  • Anamnéza infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace nebo náhlé srdeční zástavy během 6 měsíců před první léčbou ve studii
  • Městnavé srdeční selhání třídy II nebo vyšší New York Heart Association (viz příloha A)
  • Anamnéza malabsorpčního syndromu nebo jiného stavu, který by interferoval s enterální absorpcí
  • Neschopnost nebo neochota polykat pilulky
  • Závažné a/nebo nekontrolované preexistující zdravotní stavy, které by podle úsudku zkoušejícího znemožnily účast v této studii (například intersticiální plicní onemocnění, těžká dušnost v klidu nebo vyžadující kyslíkovou terapii, závažné poškození ledvin [např. odhadovaná clearance kreatininu <30 ml/min], anamnéza velké chirurgické resekce zahrnující žaludek nebo tenké střevo nebo již existující Crohnova choroba nebo ulcerózní kolitida nebo již existující chronický stav vedoucí k průjmu 2. nebo vyššího stupně na začátku studie).