Evaluering af kræftrespons på behandling med Abemaciclib og Fulvestrant hos kvinder med tilbagevendende endometriecancer

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have underskrevet et godkendt informeret samtykke og autorisation, der tillader frigivelse af personlige oplysninger.
• Alder ≥ 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1 OG Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 80

• Patienter er ikke forpligtet til, men kan ikke have modtaget mere end to tidligere kemoterapeutiske regimer til behandling af endometriecarcinom (inklusive adjuverende kemoterapi). Den indledende behandling kan omfatte kemoterapi, kemoterapi og strålebehandling og/eller konsoliderings-/vedligeholdelsesterapi.

  • Kemoterapi administreret i forbindelse med primær stråling som strålesensibilisator VIL regnes som et systemisk kemoterapiregime.
• Patienter er ikke forpligtet til, men kan have modtaget en enkelt linje af tidligere hormonbehandling med enten et antiøstrogen, anti-progesteron (eller kombination) eller en aromatasehæmmer. Patienter må ikke have modtaget mere end 1 linje med endokrin behandling. Dette tæller ikke med i det samlede antal tidligere terapier.
• Resolution af bivirkninger af nylig kirurgi, strålebehandling, kemoterapi eller hormonbehandling til grad ≤1 før første undersøgelsesbehandling med undtagelse af perifer neuropati og alopeci.

• Postmenopausal status på grund af enten kirurgisk eller naturlig overgangsalder. Postmenopausal status på grund af kirurgisk/naturlig overgangsalder kræver mindst 1 af følgende:

  • Historien om hysterektomi
  • Tidligere bilateral oophorektomi
  • Alder ≥ 60
  • Alder ≤ 60 og amenoréisk i mindst 12 måneder (i fravær af kemoterapi, hormonbehandling eller ovarieundertrykkelse) og FSH- og østradiolniveauer i det postmenopausale område.
  • Få en negativ serumgraviditetstest ved baseline (inden for 7 dage før påbegyndelse af behandlingen) og accepter at bruge medicinsk godkendte forholdsregler for at forhindre graviditet under undersøgelsen og i 1 måned efter den sidste dosis Abemaciclib.
• For patienter i den fødedygtige alder, aftale om at bruge to effektive former for prævention (f.eks. kirurgisk sterilisering, en pålidelig barrieremetode, p-piller eller præventionshormonimplantater) og at fortsætte brugen heraf i hele undersøgelsens varighed og i 30 dage efter. den sidste abemaciclib-dosis.
• Patienter skal acceptere tumorbiopsier før og efter behandling

• Sygdom, der er målbar i henhold til RECIST v1.1.

  • Tumorer inden for et tidligere bestrålet felt vil blive betegnet som "ikke-mål"-læsioner, medmindre progression er dokumenteret, eller der opnås en biopsi for at bekræfte persistens af tumor ≥ 90 dage efter afslutning af strålebehandling.
• Ingen aktiv infektion, der kræver antibiotika (med undtagelse af ukompliceret urinvejsinfektion). Enhver hormonbehandling rettet mod den ondartede tumor skal seponeres mindst 2 uger før den første undersøgelsesbehandling.

• Patienter skal opfylde alle følgende kriterier for at være berettiget til studieoptagelse:

  1. Patienter skal have tilbagevendende eller vedvarende endometriekarcinom, der er modstandsdygtige over for helbredende behandling eller etablerede behandlinger.
  2. Histologisk bekræftelse af den oprindelige primære tumor er påkrævet.
  3. Histologisk eller cytologisk bekræftelse af den tilbagevendende/progressive sygdom er ønsket, men ikke påkrævet.

  4. Patienter med følgende histologiske epitelcelletyper er berettigede: endometrioid adenokarcinom, serøst adenokarcinom, udifferentieret karcinom, de-differentieret, klarcellet adenokarcinom, blandet epitelcarcinom, adenokarcinom, der ikke er specificeret på anden måde (N.O.S.), mucinøst celleadenocarcinom, carcinom og transitcellekarcinom. karcinom.

     • For endometriecarcinomer af blandet epitelcelletype bør endometrioidkomponenten omfatte mindst 95 % af den samlede tumor, og den ikke-endometrioide komponent bør omfatte mindre end 5 % af den samlede tumor.

  5. Patienten skal have hormonreceptorpositiv (HR+) endometriecancer bekræftet af MSK-patologi:

     • For at opfylde kravet til HR+ sygdom skal tumor udtrykke ved immunhistokemi (IHC), mindst 1 af hormonreceptorerne (østrogenreceptor [ER] eller progesteronreceptor [PgR] som defineret i det relevante American Society of Clinical Oncology (ASCO)/ College of American Pathologists (CAP) retningslinjer (Hammond et al, 2010)

• Enhver tidligere behandling rettet mod den ondartede tumor, inklusive immunologiske midler og strålebehandling, skal seponeres mindst 21 dage før første undersøgelsesbehandling.

  • Patienter, der modtog kemoterapi, skal være kommet sig (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grade ≤1) fra de akutte virkninger af kemoterapi bortset fra resterende alopeci eller grad 2 perifer neuropati før randomisering. Der kræves en udvaskningsperiode på mindst 21 dage mellem sidste kemoterapidosis og randomisering (forudsat at patienten ikke modtog strålebehandling).
  • Patienter, der modtog strålebehandling, skal være afsluttet og fuldt ud restitueret fra de akutte virkninger af strålebehandling. Der kræves en udvaskningsperiode på mindst 14 dage mellem afslutning af strålebehandling og randomisering.

• Tilstrækkelig hæmatologisk funktion og slutorganfunktion, defineret af følgende laboratorieresultater opnået inden for 7 dage før første undersøgelsesbehandling:

  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1500/109dL
  • Blodpladeantal ≥ 100.000/109dL
  • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL
  • Albumin ≥ 3,0 g/dL
  • Total bilirubin ≤ 1,5 x den øvre normalgrænse (ULN)
  • AST og ALT ≤ 3,0x ULN
• International normaliseret ratio (INR) og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 xULN. For patienter, der har behov for terapeutisk antikoagulering, kræves en stabil INR ≤3 x ULN.
• Er i stand til at sluge kapsler/tabletter
• Er villig til at følge studieprocedurer
• For patienter i den fødedygtige alder, aftale om at bruge to effektive former for prævention (f.eks. kirurgisk sterilisering, en pålidelig barrieremetode, p-piller eller præventionshormonimplantater) og at fortsætte brugen heraf i hele undersøgelsens varighed og i 30 dage efter. den sidste abemaciclib-dosis.

Ekskluderingskriterier:

• Patienten har modtaget en eksperimentel behandling i et klinisk forsøg inden for de sidste 30 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst, før randomisering, eller er i øjeblikket tilmeldt enhver anden form for medicinsk forskning (f.eks. medicinsk udstyr) vurderet af sponsor for ikke at være videnskabeligt eller medicinsk forenelig med denne undersøgelse
• Patient, der oplever en visceral krise, spredning af lymfangitisk sygdom, leptomeningeal carcinomatose. Visceral krise er ikke blot tilstedeværelsen af ​​viscerale metastaser, men indebærer alvorlig organdysfunktion vurderet ved symptomer og tegn, laboratorieundersøgelser og hurtig sygdomsprogression.
• Patienter, der tidligere har modtaget behandling med fulvestrant, everolimus, temsirolimus, ridaforolimus eller en anden mTor-hæmmer eller en hvilken som helst CDK4- og CDK6-hæmmer.
• Patienter, der har modtaget en autolog eller allogen stamcelletransplantation.
• Klinisk signifikant historie med leversygdom, herunder skrumpelever og aktuelt alkoholmisbrug.
• Tilstedeværelse af positive testresultater for hepatitis B (hepatitis B overfladeantigen [HBsAGg] og/eller totalt HB kerneantistof [anti-HBc]) eller hepatitis C (hepatitis C virus [HCV] antistofserologisk test)

• Patienter, der er positive for anti-HBc, er kun kvalificerede, hvis også positive for HB overfladeantistof (anti-HBs) og polymerasekædereaktion (PCR) assay er negativ for HBV DNA.

  • Patienter, der er positive for HCV-antistof, er kun kvalificerede, hvis testning for HCV-RNA er negativ.
• Kendt HIV-infektion.
• Aktiv autoimmun sygdom, der ikke kontrolleres af ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler.
• Graviditet, amning, amning.
• Aktuel alvorlig, ukontrolleret systemisk sygdom (f.eks. klinisk signifikant kardiovaskulær, lunge- eller metabolisk sygdom)
• Større kirurgisk indgreb eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før dag 1 eller forventning om behovet for større operation under studiebehandlingsforløbet.
• Har påbegyndt biphosphonat- eller RANK-ligand-målrettede midler (for eksempel denosumab) <7 dage før cyklus 1, dag 1
• Ukontrolleret hypomagnesiæmi eller hypokaliæmi, defineret som værdier under den nedre grænse for normal på trods af optimal elektrolyttilskud eller -behandling
• Leptomeningeal sygdom som en manifestation af kræft

• Kendte ubehandlede eller aktive metastaser i centralnervesystemet (CNS) (progression eller kræver antikonvulsiva eller kortikosteroider til symptomatisk kontrol). Patienter med en historie med behandlede CNS-metastaser er kvalificerede, forudsat at de opfylder alle følgende kriterier:

  1. Tilstedeværelse af målbar sygdom uden for CNS
  2. Ingen radiografisk tegn på forværring efter afslutningen af ​​CNS-rettet behandling og ingen tegn på midlertidig progression mellem afslutningen af ​​CNS-styret terapi og screening-radiografisk undersøgelse
  3. Ingen historie med intrakraniel blødning eller rygmarvsblødning
  4. Intet løbende krav om dexamethason som behandling for CNS-sygdom (antikonvulsiva i en stabil dosis er tilladt)
  5. Screening CNS-radiografisk undersøgelse er ≤ 6 måneder efter seneste intervention for CNS-metastaser (neurologisk resektion, strålebehandling eller hjernebiopsi) og ≥ 4 måneder efter seponering af kortikosteroider
• Manglende evne til at overholde undersøgelses- og opfølgningsprocedurer
• Enhver anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelse eller klinisk laboratoriefund, der efter efterforskerens mening giver begrundet mistanke om en sygdom eller tilstand, der kontraindicerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel, eller som kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne eller gøre patienten i høj risiko for behandlingskomplikationer

• Patienter, der har:

  • Anamnese med myokardieinfarkt, ustabil angina, ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillering eller pludseligt hjertestop inden for 6 måneder før første undersøgelsesbehandling
  • New York Heart Association klasse II eller større kongestiv hjerteinsufficiens (se appendiks A)
  • Anamnese med malabsorptionssyndrom eller anden tilstand, der ville interferere med enteral absorption
  • Manglende evne eller vilje til at sluge piller
  • Alvorlig og/eller ukontrolleret allerede eksisterende medicinsk(e) tilstand(er), der efter investigatorens vurdering ville udelukke deltagelse i denne undersøgelse (f.eks. interstitiel lungesygdom, svær dyspnø i hvile eller krævende iltbehandling, alvorlig nyreinsufficiens [f.eks. estimeret kreatininclearance <30 ml/min], historie med større kirurgisk resektion, der involverer mave eller tyndtarm, eller allerede eksisterende Crohns sygdom eller colitis ulcerosa eller en allerede eksisterende kronisk tilstand, der resulterer i baseline grad 2 eller højere diarré).