Ocena odpowiedzi raka na leczenie abemacyklibem i fulwestrantem u kobiet z nawracającym rakiem endometrium

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą podpisać zatwierdzoną świadomą zgodę i upoważnienie zezwalające na ujawnienie danych osobowych.
• Wiek ≥ 18 lat
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1 ORAZ Stan sprawności Karnofsky'ego (KPS) ≥ 80

• Pacjenci nie muszą, ale mogli otrzymać nie więcej niż dwa wcześniejsze schematy chemioterapii w leczeniu raka endometrium (w tym chemioterapię adjuwantową). Początkowe leczenie może obejmować chemioterapię, chemioterapię i radioterapię i/lub terapię konsolidującą/podtrzymującą.

  • Chemioterapia podawana w połączeniu z radioterapią pierwotną jako środek zwiększający wrażliwość na promieniowanie BĘDZIE liczona jako ogólnoustrojowy schemat chemioterapii.
• Pacjenci nie są zobowiązani do wcześniejszej terapii hormonalnej antyestrogenem, antyprogesteronem (lub połączeniem) lub inhibitorem aromatazy, ale mogli otrzymać wcześniej pojedynczą linię terapii hormonalnej. Pacjenci mogli otrzymać nie więcej niż 1 linię terapii hormonalnej. Nie będzie to wliczane do sumy wcześniejszej terapii.
• Ustąpienie skutków ubocznych niedawnej operacji, radioterapii, chemioterapii lub terapii hormonalnej do stopnia ≤1 przed pierwszym leczeniem w ramach badania, z wyjątkiem neuropatii obwodowej i łysienia.

• Stan pomenopauzalny spowodowany menopauzą chirurgiczną lub naturalną. Stan pomenopauzalny spowodowany menopauzą chirurgiczną/naturalną wymaga spełnienia co najmniej 1 z następujących kryteriów:

  • Historia histerektomii
  • Wcześniejsza obustronna resekcja jajników
  • Wiek ≥ 60 lat
  • Wiek ≤ 60 lat i brak miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy (w przypadku braku chemioterapii, terapii hormonalnej lub supresji czynności jajników) oraz poziomy FSH i estradiolu w zakresie pomenopauzalnym.
  • mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy na początku badania (w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia) i wyrazić zgodę na stosowanie medycznie zatwierdzonych środków ostrożności w celu zapobiegania ciąży podczas badania i przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki abemacyklibu.
• W przypadku pacjentek w wieku rozrodczym zgoda na stosowanie dwóch skutecznych form antykoncepcji (np. sterylizacja chirurgiczna, niezawodna metoda barierowa, pigułki antykoncepcyjne lub implanty hormonów antykoncepcyjnych) i kontynuowanie ich stosowania przez czas trwania badania i przez 30 dni po jego zakończeniu ostatnią dawkę abemacyklibu.
• Pacjenci muszą wyrazić zgodę na wykonanie biopsji guza przed i po leczeniu

• Choroba, którą można zmierzyć zgodnie z RECIST v1.1.

  • Guzy w obszarze uprzednio napromieniowanym będą określane jako zmiany „niedocelowe”, chyba że zostanie udokumentowana progresja lub zostanie wykonana biopsja potwierdzająca utrzymywanie się guza ≥ 90 dni po zakończeniu radioterapii.
• Brak czynnej infekcji wymagającej antybiotykoterapii (z wyjątkiem niepowikłanej infekcji dróg moczowych). Wszelka terapia hormonalna skierowana na nowotwór złośliwy musi zostać przerwana co najmniej 2 tygodnie przed pierwszym badanym leczeniem.

• Aby kwalifikować się do udziału w badaniu, pacjenci muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria:

  1. Pacjenci muszą mieć nawracającego lub uporczywego raka endometrium, który jest oporny na terapię leczniczą lub ustalone metody leczenia.
  2. Wymagane jest histologiczne potwierdzenie pierwotnego guza pierwotnego.
  3. Pożądane jest histologiczne lub cytologiczne potwierdzenie nawracającej/postępującej choroby, ale nie jest to wymagane.

  4. Kwalifikują się pacjenci z następującymi histologicznymi typami komórek nabłonka: gruczolakorak endometrioidalny, gruczolakorak surowiczy, rak niezróżnicowany, odróżnicowany gruczolakorak jasnokomórkowy, mieszany rak nabłonkowy, gruczolakorak nieokreślony inaczej (I.N.O.), gruczolakorak śluzowy, rak płaskonabłonkowy i komórki przejściowe rak.

     • W przypadku raków endometrium typu mieszanych komórek nabłonkowych składnik endometrioidalny powinien stanowić co najmniej 95% całego guza, a składnik nieendometrioidalny powinien stanowić mniej niż 5% całego guza.

  5. Pacjentka musi mieć raka endometrium z obecnością receptorów hormonalnych (HR+) potwierdzonego patologią MSK:

     • Aby spełnić wymagania dla choroby HR+, guz musi wyrażać metodą immunohistochemiczną (IHC) co najmniej 1 z receptorów hormonalnych (receptor estrogenowy [ER] lub receptor progesteronowy [PgR], jak określono w odpowiednim Amerykańskim Towarzystwie Onkologii Klinicznej (ASCO)/ Wytyczne College of American Pathologists (CAP) (Hammond i in., 2010)

• Wszelkie wcześniejsze leczenie skierowane na nowotwór złośliwy, w tym środki immunologiczne i radioterapię, należy przerwać co najmniej 21 dni przed pierwszym badanym leczeniem.

  • Pacjenci, którzy otrzymali chemioterapię, musieli wyzdrowieć (stopień ≤1 według Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE]) po ostrych skutkach chemioterapii, z wyjątkiem resztkowego łysienia lub neuropatii obwodowej stopnia 2. przed randomizacją. Wymagany jest okres wypłukiwania co najmniej 21 dni między ostatnią dawką chemioterapii a randomizacją (pod warunkiem, że pacjent nie był poddawany radioterapii).
  • Pacjenci, którzy otrzymali radioterapię, musieli ukończyć i całkowicie wyzdrowieć z ostrych skutków radioterapii. Pomiędzy zakończeniem radioterapii a randomizacją wymagany jest okres wypłukiwania wynoszący co najmniej 14 dni.

• Odpowiednia czynność hematologiczna i końcowa narządów, zdefiniowana na podstawie następujących wyników badań laboratoryjnych uzyskanych w ciągu 7 dni przed pierwszym badanym leczeniem:

  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1500/109dl
  • Liczba płytek krwi ≥ 100 000/109 dl
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
  • Albumina ≥ 3,0 g/dl
  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN)
  • AspAT i AlAT ≤ 3,0x GGN
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 x GGN. W przypadku pacjentów wymagających terapeutycznego leczenia przeciwkrzepliwego wymagany jest stabilny INR ≤3 x GGN.
• Są w stanie połykać kapsułki/tabletki
• Są chętni do przestrzegania procedur badawczych
• W przypadku pacjentek w wieku rozrodczym zgoda na stosowanie dwóch skutecznych form antykoncepcji (np. sterylizacja chirurgiczna, niezawodna metoda barierowa, pigułki antykoncepcyjne lub implanty hormonów antykoncepcyjnych) i kontynuowanie ich stosowania przez czas trwania badania i przez 30 dni po jego zakończeniu ostatnią dawkę abemacyklibu.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjent otrzymał leczenie eksperymentalne w ramach badania klinicznego w ciągu ostatnich 30 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, przed randomizacją lub jest obecnie włączony do jakiegokolwiek innego rodzaju badań medycznych (np. wyrobu medycznego) ocenianego przez sponsora, aby nie był naukowo lub medycznie zgodny z tym badaniem
• Pacjent z przełomem trzewnym, rozsiewem choroby naczyń chłonnych, rakiem opon mózgowo-rdzeniowych. Kryzys trzewny nie jest zwykłą obecnością przerzutów trzewnych, ale implikuje poważną dysfunkcję narządu, ocenianą na podstawie objawów podmiotowych i podmiotowych, badań laboratoryjnych i szybkiego postępu choroby.
• Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni fulwestrantem, ewerolimusem, temsyrolimusem, ridaforolimusem lub innym inhibitorem mTor lub jakimkolwiek inhibitorem CDK4 i CDK6.
• Pacjenci, którzy otrzymali autologiczny lub allogeniczny przeszczep komórek macierzystych.
• Klinicznie znacząca historia chorób wątroby, w tym marskość wątroby i obecne nadużywanie alkoholu.
• Obecność dodatnich wyników testu na wirusowe zapalenie wątroby typu B (antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAGg] i/lub całkowite przeciwciała rdzeniowe HB [anty-HBc]) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (testy serologiczne na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C [HCV])

• Pacjenci z wynikiem dodatnim na obecność anty-HBc kwalifikują się tylko wtedy, gdy mają również wynik dodatni na obecność przeciwciał powierzchniowych HB (anty-HBs), a test reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) jest ujemny na obecność DNA HBV.

  • Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał HCV kwalifikują się tylko wtedy, gdy wynik testu na obecność RNA HCV jest ujemny.
• Znane zakażenie wirusem HIV.
• Aktywna choroba autoimmunologiczna, która nie jest kontrolowana przez niesteroidowe leki przeciwzapalne.
• Ciąża, laktacja, karmienie piersią.
• Obecna ciężka, niekontrolowana choroba ogólnoustrojowa (np. istotna klinicznie choroba sercowo-naczyniowa, płucna lub metaboliczna)
• Poważny zabieg chirurgiczny lub poważny uraz urazowy w ciągu 28 dni przed Dniem 1 lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie leczenia w ramach badania.
• Zainicjowano stosowanie leków ukierunkowanych na bifosfoniany lub ligandy RANK (np. denosumab) <7 dni przed cyklem 1. Dzień 1.
• Niekontrolowana hipomagnezemia lub hipokaliemia, zdefiniowana jako wartości poniżej dolnej granicy normy pomimo optymalnej suplementacji lub zarządzania elektrolitami
• Choroba Leptomeningeal jako przejaw choroby nowotworowej

• Znane nieleczone lub czynne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) (postępujące lub wymagające leków przeciwdrgawkowych lub kortykosteroidów w celu opanowania objawów). Pacjenci z historią leczonych przerzutów do OUN kwalifikują się, pod warunkiem, że spełniają wszystkie poniższe kryteria:

  1. Obecność mierzalnej choroby poza OUN
  2. Brak radiologicznych dowodów na pogorszenie po zakończeniu terapii ukierunkowanej na OUN i brak dowodów na przejściową progresję między zakończeniem terapii ukierunkowanej na OUN a przesiewowym badaniem radiograficznym
  3. Brak historii krwotoku śródczaszkowego lub krwotoku do rdzenia kręgowego
  4. Brak stałego zapotrzebowania na deksametazon w leczeniu chorób OUN (dozwolone są leki przeciwdrgawkowe w stabilnej dawce)
  5. Przesiewowe badanie radiologiczne OUN jest ≤ 6 miesięcy po ostatniej interwencji z powodu przerzutów do OUN (resekcja neurologiczna, radioterapia lub biopsja mózgu) i ≥ 4 miesiące po odstawieniu kortykosteroidów
• Niezdolność do przestrzegania procedur badania i obserwacji
• Każda inna choroba, dysfunkcja metaboliczna, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego, który w opinii badacza daje uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu, który stanowi przeciwwskazanie do stosowania badanego leku lub który może wpłynąć na interpretację wyników lub narażać pacjenta na wysokie ryzyko powikłań leczenia

• Pacjenci, którzy mają:

  • Zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, częstoskurcz komorowy, migotanie komór lub nagłe zatrzymanie krążenia w wywiadzie w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym badanym leczeniem
  • Zastoinowa niewydolność serca klasy II lub wyższej według New York Heart Association (patrz Załącznik A)
  • Historia zespołu złego wchłaniania lub innego stanu, który mógłby zakłócać wchłanianie dojelitowe
  • Niezdolność lub niechęć do połykania tabletek
  • Poważne i/lub niekontrolowane wcześniej istniejące schorzenia, które w ocenie badacza wykluczałyby udział w tym badaniu (na przykład śródmiąższowa choroba płuc, ciężka duszność spoczynkowa lub wymagająca tlenoterapii, ciężka niewydolność nerek [np. szacowany klirens kreatyniny <30 ml/min], duża resekcja chirurgiczna żołądka lub jelita cienkiego w wywiadzie, choroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub wcześniejszy stan przewlekły skutkujący wyjściową biegunką stopnia 2 lub wyższego).