Urelumab (CD137 mAb) con rituximab para pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC) en recaída, refractarios o de alto riesgo no tratados

Criterios de inclusión:

1. Los pacientes tendrán un diagnóstico de CLL o SLL que cumplan con uno o más criterios de enfermedad activa según la definición del Grupo de trabajo internacional para CLL (IWCLL) y recaigan o sean refractarios después de al menos una terapia previa.
2. 18 años de edad o más.
3. Estado de desempeño del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) </= 2.
4. Los pacientes deben tener una función renal y hepática adecuada: -- Bilirrubina sérica </= 1,5 x límite superior normal (ULN). Para los pacientes con la enfermedad de Gilbert, se permite la bilirrubina sérica hasta </= 3 x ULN siempre que la bilirrubina directa sea normal, -- Creatinina sérica </= 1,5 x ULN, -- ALT y AST </= 3 x ULN.
5. Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana beta (Beta-hCG) en suero u orina dentro de las 24 horas anteriores a la primera dosis del tratamiento y deben aceptar usar un método anticonceptivo eficaz durante el estudio y durante los 12 meses posteriores. la última dosis de los fármacos del estudio. Las mujeres en edad fértil son aquellas posmenopáusicas de más de 1 año o que han tenido una ligadura de trompas bilateral o una histerectomía. Los hombres que tengan parejas en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo eficaz durante el estudio y durante las 31 semanas posteriores a la última dosis de los medicamentos del estudio. Los métodos anticonceptivos aceptables son los condones con espuma anticonceptiva; anticonceptivos orales, implantables o inyectables; parche anticonceptivo; dispositivo intrauterino; diafragma con gel espermicida; o una pareja sexual esterilizada quirúrgicamente o posmenopáusica.
6. Los pacientes o su representante legalmente autorizado deben proporcionar un consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

1. Neoplasia maligna previa activa en los 2 años anteriores, excepto los cánceres curables localmente que aparentemente se han curado, como el cáncer de piel de células basales o de células escamosas, el cáncer de vejiga superficial, el carcinoma in situ de cuello uterino o mama, o el cáncer de próstata localizado. Si los pacientes tienen otra neoplasia maligna que se trató en los últimos 2 años, dichos pacientes pueden inscribirse si la probabilidad de requerir terapia sistémica para esta otra neoplasia maligna dentro de los 2 años es inferior al 10 %, según lo determine un experto en esa neoplasia maligna en particular en MD. Anderson Cancer Center y después de consultar con el investigador principal
2. Cualquier cirugía mayor, radioterapia, quimioterapia, terapia biológica, inmunoterapia, terapia experimental dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de los medicamentos del estudio. Para las terapias orales dirigidas (como ibrutinib, idelalisib, venetoclax), se permite un lavado de 3 días. Nota: Se permite el tratamiento previo con anticuerpo monoclonal anti CD20, anticuerpo monoclonal anti CD52 y lenalidomida. Se permite el tratamiento previo con terapias anti-CTLA-4 y anti-PD1 después de un lavado de 5 semividas.
3. Enfermedad cardiovascular significativa, como arritmias sintomáticas o no controladas (bloqueo AV de tercer grado, taquicardia ventricular, fibrilación auricular con frecuencia ventricular rápida [FC >100 lpm]), insuficiencia cardíaca congestiva o infarto de miocardio dentro de los 2 meses posteriores a la selección, o cualquier Clase 3 o 4 enfermedad cardiaca según la definición de la Clasificación Funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York.
4. Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia cerebral en los últimos 2 meses.
5. Pacientes que tienen hipertensión no controlada (definida como presión arterial sistólica sostenida >/= 160 mmHg o diastólica >/= 100 mmHg).
6. Evidencia conocida de CLL cerebral/meníngea activa. Los pacientes pueden tener antecedentes de afectación leucémica del SNC si se trataron definitivamente con una terapia previa y no hay evidencia de enfermedad activa en el momento del registro.
7. Anemia hemolítica autoinmune activa no controlada conocida o trombocitopenia inmune que requiere terapia con esteroides.
8. Los pacientes con enfermedades autoinmunes están excluidos: Los pacientes con antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal (incluida la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa) están excluidos de este estudio, al igual que los pacientes con antecedentes de enfermedades autoinmunes (p. ej., artritis reumatoide, esclerosis sistémica progresiva, lupus eritematoso sistémico , Granulomatosis de Wegener).
9. Se excluyen los pacientes con trasplante alogénico de células madre (SCT) previo dentro de los 6 meses o con enfermedad de injerto contra huésped aguda o crónica activa. Los pacientes deben estar sin inmunosupresión para la EICH durante al menos 30 días antes del día 1 del ciclo 1.
10. Se excluyen los pacientes con aloinjertos de órganos (como trasplante renal).
11. Antecedentes de cualquier hepatitis (por ejemplo, esteatohepatitis alcohólica o no alcohólica (NASH), autoinmune o hepatitis relacionada con drogas de grado 3-4).
12. Pacientes que toman dosis altas de esteroides (dosis >10 mg/día de prednisona o equivalente) o medicamentos inmunosupresores. Nota: Los pacientes que toman dosis altas de esteroides (dosis >10 mg/día de prednisona o equivalente) o medicamentos inmunosupresores son elegibles siempre que estos medicamentos se interrumpan al menos 3 días antes de comenzar con los medicamentos del estudio.
13. Los pacientes con infección activa no controlada (viral, bacteriana y fúngica) no son elegibles.
14. Infección actual o crónica por hepatitis B o C, o seropositividad conocida para el VIH. Nota: Pacientes con antecedentes de Hepatitis B (que han eliminado la infección y tienen inmunidad natural, es decir, Los casos positivos de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B) se excluyen si se recomienda la profilaxis contra la reactivación de la hepatitis B con agentes antivirales (como entecavir), después de consultar con el gastroenterólogo/hepatólogo o el equipo de enfermedades infecciosas.
15. La paciente está embarazada o amamantando.
16. Uso concurrente del agente terapéutico en investigación.
17. Los pacientes no pueden recibir otra quimioterapia, radioterapia o inmunoterapia concurrentes. No se aplica la radioterapia localizada en un área que no comprometa la función de la médula ósea.
18. Otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica grave o anormalidad de laboratorio que, en opinión del investigador, pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del producto en investigación o pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y/o haría que el paciente no sea apto para la inscripción. en este estudio.
19. Los pacientes con transformación de Richter no están permitidos en el estudio.