Urelumab (CD137 mAb) con rituximab per pazienti con leucemia linfocitica cronica (LLC) recidivante, refrattaria o ad alto rischio non trattati

Criterio di inclusione:

1. I pazienti avranno una diagnosi di CLL o SLL che soddisfano uno o più criteri per malattia attiva come definito dall'International Working Group for CLL (IWCLL) e sono recidivanti e/o refrattari dopo almeno una precedente terapia.
2. Età 18 anni o più.
3. Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) </= 2.
4. I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità renale ed epatica: -- Bilirubina sierica </= 1,5 x limite superiore della norma (ULN). Per i pazienti con malattia di Gilbert, è consentita una bilirubina sierica fino a </= 3 x ULN purché bilirubina diretta normale, -- Creatinina sierica </= 1,5 x ULN, -- ALT e AST </= 3 x ULN.
5. Le donne in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza della beta gonadotropina corionica umana (Beta-hCG) nel siero o nelle urine entro 24 ore prima della prima dose di trattamento e devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante lo studio e per 12 mesi dopo l'ultima dose dei farmaci in studio. Le donne in età non fertile sono quelle in postmenopausa da più di 1 anno o che hanno subito una legatura bilaterale delle tube o un'isterectomia. I maschi che hanno partner in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante lo studio e per 31 settimane dopo l'ultima dose dei farmaci in studio. Metodi contraccettivi accettabili sono preservativi con schiuma contraccettiva; contraccettivi orali, impiantabili o iniettabili; cerotto contraccettivo; dispositivo intrauterino; diaframma con gel spermicida; o un partner sessuale sterilizzato chirurgicamente o in post-menopausa.
6. I pazienti o il loro rappresentante legalmente autorizzato devono fornire il consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

1. Tumore maligno attivo nei 2 anni precedenti, ad eccezione dei tumori localmente curabili che sono stati apparentemente curati, come carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, carcinoma superficiale della vescica, carcinoma in situ della cervice o della mammella o carcinoma prostatico localizzato. Se i pazienti hanno un altro tumore maligno che è stato trattato negli ultimi 2 anni, tali pazienti possono essere arruolati se la probabilità di richiedere una terapia sistemica per questo altro tumore maligno entro 2 anni è inferiore al 10%, come determinato da un esperto in quel particolare tumore presso MD Anderson Cancer Center e previa consultazione con il Principal Investigator
2. Qualsiasi intervento chirurgico importante, radioterapia, chemioterapia, terapia biologica, immunoterapia, terapia sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose dei farmaci in studio. Per le terapie orali mirate (come ibrutinib, idelalisib, venetoclax), è consentito un periodo di sospensione di 3 giorni. Nota: è consentito un precedente trattamento con anticorpo monoclonale anti CD20, anticorpo monoclonale anti CD52 e lenalidomide. Il trattamento precedente con terapie anti-CTLA-4 e anti-PD1 è consentito dopo un wash-out di 5 emivite.
3. Malattie cardiovascolari significative come aritmie non controllate o sintomatiche (blocco AV di terzo grado, tachicardia ventricolare, fibrillazione atriale con frequenza ventricolare rapida (FC > 100 bpm)), insufficienza cardiaca congestizia o infarto del miocardio entro 2 mesi dallo screening o qualsiasi classe 3 o 4 malattie cardiache come definite dalla classificazione funzionale della New York Heart Association.
4. Storia di ictus o emorragia cerebrale entro 2 mesi.
5. Pazienti con ipertensione non controllata (definita come pressione arteriosa sistolica sostenuta >/= 160 mmHg o diastolica >/= 100 mmHg).
6. Prove note di LLC cerebrale/meningea attiva. I pazienti possono avere una storia di coinvolgimento leucemico del SNC se definitivamente trattati con una terapia precedente e nessuna evidenza di malattia attiva al momento della registrazione.
7. Anemia emolitica autoimmune attiva, non controllata nota o trombocitopenia immunitaria che richiede terapia steroidea.
8. Sono esclusi i pazienti con malattie autoimmuni: i pazienti con una storia di malattia infiammatoria intestinale (inclusi morbo di Crohn e colite ulcerosa) sono esclusi da questo studio così come i pazienti con una storia di malattia autoimmune (ad esempio, artrite reumatoide, sclerosi sistemica progressiva, lupus eritematoso sistemico , granulomatosi di Wegener).
9. Sono esclusi i pazienti con precedente trapianto di cellule staminali allogeniche (SCT) entro 6 mesi o con malattia del trapianto contro l'ospite acuta o cronica attiva. I pazienti devono essere fuori dall'immunosoppressione per GVHD per almeno 30 giorni prima del ciclo 1 giorno 1.
10. Sono esclusi i pazienti con allotrapianti d'organo (come il trapianto renale).
11. Storia di qualsiasi epatite (ad es. Steatoepatite alcolica o non alcolica (NASH), autoimmune o epatite correlata a farmaci di grado 3-4).
12. Pazienti che assumono steroidi ad alte dosi (dosi >10 mg/die di prednisone o equivalenti) o farmaci di soppressione immunitaria. Nota: i pazienti che assumono steroidi ad alte dosi (dosi > 10 mg/die di prednisone o equivalenti) o farmaci di soppressione immunitaria sono idonei a condizione che questi farmaci vengano interrotti almeno 3 giorni prima dell'inizio dei farmaci in studio.
13. I pazienti con infezione attiva incontrollata (virale, batterica e fungina) non sono idonei.
14. Infezione da epatite B o C in corso o cronica o sieropositività nota per l'HIV. Nota: i pazienti con una precedente storia di epatite B (che hanno eliminato l'infezione e hanno un'immunità naturale, ad es. I casi positivi agli anticorpi core dell'epatite B) sono esclusi se è raccomandata la profilassi contro la riattivazione dell'epatite B con agenti antivirali (come entecavir), dopo aver consultato il gastroenterologo/epatologo o il team di malattie infettive.
15. La paziente è incinta o sta allattando.
16. Uso concomitante di agenti terapeutici sperimentali.
17. I pazienti non possono ricevere altre chemioterapie, radioterapie o immunoterapie concomitanti. La radioterapia localizzata in un'area che non compromette la funzione del midollo osseo non si applica.
18. Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche o anomalie di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del prodotto sperimentale o potrebbero interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e/o renderebbero il paziente inadatto all'arruolamento in questo studio.
19. I pazienti con trasformazione di Richter non sono ammessi nello studio.