PF-06671008 Estudio de escalada de dosis en tumores sólidos avanzados

Experimental: PF-06671008

Droga: PF-06671008

Fase de escalada de dosis - Parte 1

Droga: PF-06671008

Fase de Expansión de Dosis - Parte 2

Número de participantes con toxicidades limitantes de la dosis (DLT) - Parte 1

La DLT se definió como cualquiera de los siguientes eventos adversos que ocurrieron en el primer ciclo de tratamiento (21 días después de la primera dosis): a) Hematológicos: neutropenia febril definida como un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) <1,0 x 10^9/L con una sola temperatura de >38.3°C, o 101°F, o una temperatura sostenida de >=38°C, o 100.4°F, por más de una hora; b) No hematológicos: Retraso de más de 2 semanas en recibir la siguiente dosis programada debido a toxicidades persistentes relacionadas con el tratamiento; c) Cualquier toxicidad hematológica o no hematológica clínicamente relevante de grado 3 o 4.

Número de participantes con respuesta objetiva (OR) - Parte 2

Número de participantes con OR basado en la evaluación de respuesta completa (CR) o respuesta parcial (PR) según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumor Sólido (RECIST) v1.1.

RC se definió como la desaparición completa de todas las lesiones diana y enfermedad no diana, con excepción de la enfermedad ganglionar. Todos los nodos, tanto objetivo como no objetivo, deben disminuir a la normalidad (eje corto <10 mm). Sin lesiones nuevas.

La RP se definió como una disminución >=30 % por debajo del valor inicial de la suma de los diámetros de todas las lesiones diana. El eje corto se usó en la suma para los ganglios objetivo, mientras que el diámetro más largo se usó en la suma para todas las demás lesiones objetivo. Sin progresión inequívoca de la enfermedad no diana. Sin lesiones nuevas.

Concentración sérica máxima (Cmax) de PF-06671008

La concentración sérica máxima (Cmax) de PF-06671008 se observó directamente a partir de los datos.

La media geométrica no se calculó si menos de 3 participantes tenían valores de parámetros notificables.

Tiempo para alcanzar la concentración sérica máxima observada (Tmax) de PF-06671008

El tiempo para la concentración sérica máxima (Tmax) de PF-06671008 se observó directamente a partir de los datos como el momento de la primera aparición.

Semivida de eliminación terminal (t1/2) de PF-06671008

La semivida de eliminación terminal (t1/2) de PF-06671008 se calculó como ln(2)/kel, donde kel era la constante de tasa de fase terminal calculada mediante una regresión lineal de la curva log-lineal de concentración-tiempo. En la regresión sólo se utilizaron aquellos puntos de datos que se consideró que describían la disminución logarítmica lineal terminal.

No se calculó la media aritmética si menos de 3 participantes tenían valores de parámetros notificables.

Área bajo la curva desde el tiempo cero hasta el final del intervalo de dosificación (AUCtau) de PF-06671008

Tau se refiere al intervalo de dosificación, que fue de 1 semana. El área bajo el perfil de concentración-tiempo desde el tiempo 0 hasta el tiempo tau (AUCtau) se determinó usando el método trapezoidal lineal/logarítmico.

La media geométrica no se calculó si menos de 3 participantes tenían valores de parámetros notificables.

Área bajo la curva desde el tiempo 0 extrapolada hasta el tiempo infinito (AUCinf) de PF-06671008

AUCinf se calculó como AUClast +(Clast*/kel), donde AUClast es el área bajo el perfil de concentración sérica-tiempo desde el momento 0 hasta el momento de la última concentración cuantificable, Clast* es la concentración sérica predicha en el último punto de tiempo cuantificable estimado a partir del análisis de regresión lineal logarítmica, kel es la constante de velocidad de fase terminal calculada mediante una regresión lineal de la curva concentración-tiempo logarítmica lineal. En la regresión sólo se utilizaron aquellos puntos de datos que se consideró que describían la disminución logarítmica lineal terminal.

La media geométrica no se calculó si menos de 3 participantes tenían valores de parámetros notificables.

Aclaramiento sistémico (CL) de PF-06671008

El aclaramiento sistémico (CL) se calculó como dosis/AUCinf, donde AUCinf era el área bajo el perfil de concentración sérica-tiempo desde el tiempo 0 extrapolado al tiempo infinito. Esta medida de resultado solo se aplica a los brazos intravenosos.

La media geométrica no se calculó si menos de 3 participantes tenían valores de parámetros notificables.

Juego aparente (CL/F) de PF-06671008

El aclaramiento aparente (CL/F) se calculó como dosis/AUCinf, donde AUCinf era el área bajo el perfil de concentración sérica-tiempo desde el tiempo 0 extrapolado al tiempo infinito. Esta medida de resultado solo se aplica al brazo SC.

La media geométrica no se calculó si menos de 3 participantes tenían valores de parámetros notificables.

Número de participantes con OR - Parte 1

Número de participantes con OR según evaluación de RC o PR según RECIST v1.1.

RC se definió como la desaparición completa de todas las lesiones diana y enfermedad no diana, con excepción de la enfermedad ganglionar. Todos los nodos, tanto objetivo como no objetivo, deben disminuir a la normalidad (eje corto <10 mm). Sin lesiones nuevas.

La RP se definió como una disminución >=30 % por debajo del valor inicial de la suma de los diámetros de todas las lesiones diana. El eje corto se usó en la suma para los ganglios objetivo, mientras que el diámetro más largo se usó en la suma para todas las demás lesiones objetivo. Sin progresión inequívoca de la enfermedad no diana. Sin lesiones nuevas.

Número de participantes con supervivencia libre de progresión (PFS) - Parte 2

El período desde el inicio del tratamiento del estudio hasta la primera documentación de progresión tumoral objetiva o muerte por cualquier causa. La SLP se calculó como (fecha del primer evento menos la fecha de la primera dosis del medicamento del estudio más 1) dividida por 7. La progresión del tumor se determinó a partir de los datos de la evaluación oncológica (donde los datos cumplen los criterios de enfermedad progresiva [EP]) o del evento adverso (AE) datos (donde el resultado fue "Muerte").

Número de participantes con supervivencia general (OS) - Parte 2

El período desde el inicio del tratamiento del estudio hasta la fecha de la muerte por cualquier causa. La OS se calculó como (la fecha de muerte menos la fecha de la primera dosis del medicamento del estudio más 1) dividida por 7. La muerte se determinó a partir de los datos de EA (donde el resultado fue la muerte) o de los datos de contacto de seguimiento (donde el estado actual del participante fue muerte).

Número de participantes con anticuerpos antidrogas (ADA) y anticuerpos neutralizantes (NAb) contra PF-06671008

La ADA frente a PF-06671008 en muestras de suero humano se determinó siguiendo un enfoque escalonado mediante detección, confirmación y título/cuantificación mediante ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) semicuantitativo. El título de punto final >=1,18 se consideró positivo.