Venetoclax más quimioterapia R-ICE para el linfoma difuso de células B grandes en recaída o refractario

Criterios de inclusión:

• Confirmación histológica de linfoma difuso de células B grandes en recaída/refractario después de un régimen de tratamiento sistémico previo con rituximab y antraciclina, como R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona), R-EPOCH (rituximab, fosfato de etopósido, prednisona , sulfato de vincristina, ciclofosfamida, clorhidrato de doxorrubicina), R-HyperCVAD (rituximab, ciclofosfamida, sulfato de vincristina, clorhidrato de doxorrubicina, dexametasona), etc. No se requiere una biopsia inmediatamente antes de la inscripción.
• Los sujetos deben haber recibido no más de 2 terapias sistémicas previas para el linfoma. Terapia previa con monoterapia sistémica con rituximab o quimioterapia convencional (es decir, bendamustina, CVP (ciclofosfamida, sulfato de vincristina, prednisona) u otros) ± rituximab para el linfoma no Hodgkin (LNH) indolente ± rituximab de mantenimiento/uso prolongado contará como 1 línea de terapia sistémica.
• Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) Estado funcional ≤ 2

• Los sujetos deben tener una función normal de los órganos y la médula como se define a continuación:

  • Hemoglobina ≥ 8,0 g/dl
  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1000/mcL
  • Recuento de plaquetas ≥ 75 000/mcL
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 X el límite superior de lo normal (ULN) a menos que se conozca un historial de mala conjugación de bilirrubina como la de Gilbert, para quien el máximo será de 2,5 LSN.
  • Aspartato transaminasa (AST) (SGOT) ≤ 2,5 X ULN institucional
  • Alanina transaminasa (ALT) (SGPT) ≤ 2,5 X LSN institucional
  • Relación internacional normalizada (INR) ≤ 1,5 ×LSN
  • Los pacientes deben tener un aclaramiento de creatinina sérica calculado > 50 ml/min usando el cálculo de Cockcroft-Gault o basado en la recolección de orina de 24 horas realizada dentro de los 7 días previos al tratamiento.

• Se seguirán pautas específicas con respecto a la inclusión de DLBCL recidivante/refractario en función de las pruebas serológicas de hepatitis B de la siguiente manera:

  • Los pacientes HBsAg negativos, HBcAb negativos, HBsAb negativos son elegibles.
  • Los pacientes HBsAg negativos, HBcAb negativos, HBsAb positivos son elegibles.
  • Los pacientes que dan positivo para HBsAg no son elegibles

  • A los pacientes con HBsAg negativo, pero HBcAb positivo (independientemente del estado de HBsAb) se les debe realizar una prueba de ADN del VHB y se debe determinar la elegibilidad del protocolo de la siguiente manera:

    • Si el ADN del VHB es positivo, el sujeto no es elegible.
    • Si el ADN del VHB es negativo, el sujeto puede ser incluido, pero debe someterse a una prueba de PCR del ADN del VHB mensualmente cada 3 meses a partir del inicio del tratamiento.
• Los sujetos deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Para mujeres en edad fértil: acuerdo de permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar un método anticonceptivo con una tasa de falla de < 1% por año durante el período de tratamiento y durante al menos 30 días después de la última dosis de venetoclax o 18 meses después de la última dosis de rituximab, lo que sea más largo.

Se considera que una mujer está en edad fértil si es posmenárquica, no ha alcanzado un estado posmenopáusico (< 12 meses continuos de amenorrea sin otra causa identificada que no sea la menopausia) y no se ha sometido a esterilización quirúrgica (extirpación de ovarios y/o útero). ).

• Para hombres: acuerdo de permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar medidas anticonceptivas, y acuerdo de abstenerse de donar esperma, como se define a continuación:

Con parejas femeninas en edad fértil, los hombres deben permanecer abstinentes o usar un condón más un método anticonceptivo adicional que, en conjunto, den como resultado una tasa de fracaso de < 1 % por año durante el período de tratamiento y durante al menos 6 meses después de la última dosis de rituximab. Los hombres deben abstenerse de donar semen durante este mismo período.

Con parejas femeninas embarazadas, los hombres deben permanecer abstinentes o usar un condón durante el período de tratamiento y durante al menos 6 meses después de la última dosis de rituximab para evitar exponer el embrión.

Criterio de exclusión:

• Las toxicidades del tratamiento previo no se han resuelto a ≤ Grado 2 según NCI CTCAE Versión 4.0 (excepto las toxicidades clínicamente insignificantes como la alopecia).
• Sujetos que reciben cualquier otro agente en investigación.
• Pacientes con síndrome de lisis tumoral (SLT) activo ya sea por cambios clínicos o de laboratorio.
• Pacientes con enfermedad activa del sistema nervioso central (SNC) definida como linfoma meníngeo sintomático o linfoma parenquimatoso del SNC conocido.
• Antecedentes de reacciones alérgicas graves atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a rituximab u otros agentes utilizados en este estudio.
• Sujetos con enfermedad intercurrente no controlada.
• Los sujetos VIH positivos que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con Venetoclax. Además, estos sujetos tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando se tratan con terapia de supresión de la médula. Se llevarán a cabo estudios apropiados en sujetos que reciben terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado. No se requiere la prueba del VIH antes de la inscripción para la detección, pero se recomienda encarecidamente a los pacientes sin una evaluación previa del VIH documentada.

• Presencia de resultados positivos de la prueba para el virus de la hepatitis B (VHB), el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o el anticuerpo contra la hepatitis C (VHC).

  • Los pacientes con anticuerpos contra el VHC positivos deben ser negativos para el VHC mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para poder participar en el estudio.
  • Los pacientes con infección por VHB oculta o previa (definida como anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [HBcAb] positivos y HBsAg negativos) pueden incluirse si el ADN del VHB es indetectable. Estos pacientes deben estar dispuestos a someterse a pruebas de ADN mensuales.
• Mujeres embarazadas o lactantes
• Síndrome de malabsorción u otra afección que impide la vía de administración enteral
• Quimioterapia o radiación dentro de las 3 semanas posteriores al primer tratamiento del estudio programado.
• Menos de 2 años de enfermedad libre de otra neoplasia maligna primaria (que no sea carcinoma de células escamosas o basales de la piel, carcinoma "in situ" del cuello uterino o mama, carcinoma de vejiga superficial o cáncer de próstata localizado previamente tratado con antígeno prostático específico normal (PSA) niveles). Los pacientes que hayan completado todo el tratamiento contra el cáncer para otra neoplasia maligna primaria más de 2 años antes de la selección son elegibles si no se considera que tengan una neoplasia maligna "actualmente activa" en función de tener menos del 30 % de riesgo de recaída.
• Cirugía mayor, distinta de la cirugía diagnóstica, dentro de las 2 semanas.
• Condición médica que requiere el uso crónico de corticosteroides sistémicos en dosis altas (es decir, dosis de prednisona superiores a 10 mg/día o equivalente). Breve (
• Alergia conocida tanto a los inhibidores de la xantina oxidasa como a la rasburicasa.
• Está prohibido el uso de warfarina. Anticoagulación con heparina de bajo peso molecular (es decir, enoxaparina) o inhibidores directos de la trombina.
• Los siguientes medicamentos concomitantes no están permitidos desde 7 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio y durante la administración de venetoclax: Inhibidores potentes de CYP3A4, incluidos, entre otros, fluconazol, ketoconazol y claritromicina, o inductores potentes de CYP3A4, incluidos, entre otros, rifampicina y carbamazepina.
• Recepción de vacunas de virus vivos dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio o necesidad de vacunas de virus vivos en cualquier momento durante el tratamiento del estudio.

• Los medicamentos concomitantes que pertenecen a las siguientes categorías podrían provocar reacciones adversas y deben considerarse con precaución.

  • Inductores moderados/débiles de CYP3A como efavirenz y oxcarbazepina
  • Sustratos de CYP2C8 como tiazolidinedionas (glitazonas) y estatinas selectas (debido a la esperada inhibición del metabolismo de los sustratos de CYP2C8) por venetoclax
  • Sustratos de CYP2C9 como tolbutamida (debido a la esperada inhibición del metabolismo de los sustratos de CYP2C9 por venetoclax. Se recomienda excluir sustratos de CYP2C9 con un índice terapéutico estrecho como la fenitoína.