Astra Zeneca (Radioterapia corporal ablativa inmunoestereotáctica) Estudio ISABR: Estudio aleatorizado de fase I/II de radioterapia corporal estereotáctica

Criterios de inclusión:

Para su inclusión en el estudio, los sujetos deben cumplir con todos los siguientes criterios:

1. Consentimiento informado por escrito obtenido del paciente/representante legal antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluida la evaluación de detección.
2. Cáncer de pulmón de células no pequeñas recién diagnosticado, sin tratamiento, comprobado por biopsia.
3. Médicamente inoperable o rechazo del paciente a la cirugía según lo definido por cualquiera de los siguientes criterios: a. Determinado no apto para la cirugía por un cirujano torácico o un oncólogo radioterapeuta según lo documentado en el expediente médico b. Prueba de función pulmonar (PFTS) que muestra Volumen Espiratorio Forzado en el primer segundo (FEV1) ≤ 1,2 L o Capacidad Pulmonar de difusión (DLC) <60%, c. Mala tolerancia al ejercicio o estudio cardíaco preoperatorio fallido, d. Negativa del paciente a someterse a una cirugía definitiva documentada en una nota clínica por un cirujano, neumólogo, oncólogo médico u oncólogo radioterapeuta.
4. Enfermedad clínicamente en estadio I por el Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer (AJCC) 7ª edición. (N0, M0, T etapas T1-T2a) o pacientes con enfermedad en etapa T2bN0M0 (etapa clínica IIA) que no son médicamente aptos para la quimioterapia de atención estándar según lo documentado por un oncólogo médico u oncólogo radioterapeuta, o que rechazan la quimioterapia de atención estándar según lo documentado por un oncólogo médico o un oncólogo radioterápico.
5. Edad > 18 años al momento de ingresar al estudio.
6. Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de 0 - 1.

7. Función normal adecuada de órganos y médula como se define a continuación:

   • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL.
   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L (> 1500 por mm3).
   • Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L (>100.000 por mm3).
   • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x límite superior normal institucional (LSN). <<Esto no se aplicará a los sujetos con síndrome de Gilbert confirmado (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente que es predominantemente no conjugada en ausencia de hemólisis o patología hepática), a quienes solo se les permitirá consultar con su médico.>>
   • aspartato aminotransferasa (AST) transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT)/alanina aminotransferasa (ALT) transaminasa glutámico pirúvica sérica (SGPT) ≤ 2,5 veces el límite superior institucional de la normalidad, a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser ≤ 5 veces el LSN.
   • Creatinina sérica Aclaramiento de creatinina (CL) >40 ml/min por la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft y

   Gault 1976) o mediante la recolección de orina de 24 horas para determinar el aclaramiento de creatinina:

   Hombres:

   Creatinina CL (mL/min)

   = Peso (kg) x (140 - Edad) . 72 x creatinina sérica (mg/dL)

   Hembras:

   Creatinina CL (mL/min)

   = Peso (kg) x (140 - Edad) x 0,85 72 x creatinina sérica (mg/dL)

8. Los sujetos femeninos deben tener potencial no reproductivo (es decir, posmenopáusica por antecedentes: ≥60 años y sin menstruación durante ≥1 año sin una causa médica alternativa; O antecedentes de histerectomía, O antecedentes de ligadura de trompas bilateral, O antecedentes de ovariectomía bilateral) o debe tener una prueba de embarazo en suero negativa al ingresar al estudio.
9. El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.

Criterio de exclusión:

1. Estado funcional ECOG >1.
2. Pacientes con NSCLC metastásico o con ganglios positivos.
3. Pacientes con radioterapia previa al mismo segmento broncopulmonar.

4. Historia de enfermedad autoinmune que incluye miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa), trombosis vascular asociada con síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegner, síndrome de Sjogren, síndrome de Guillain-Barré , esclerosis múltiple o glomerulonefritis.

   a. Sin embargo, los pacientes con diabetes mellitus tipo 1, vitíligo, alopecia, hipotiroidismo que requieren reemplazo hormonal, enfermedad de Graves o trastornos de la piel que no requieren tratamiento sistémico pueden inscribirse.

5. Pacientes con antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonitis idiopática, neumonitis inducida por fármacos o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax de detección.
6. Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica tanto al personal de AstraZeneca como al personal en el sitio del estudio).
7. Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante los últimos 6 meses.
8. Cualquier tratamiento previo con un inhibidor de Muerte Programada-1 (PD1) o Muerte Programada-Ligando 1 (PD-L1), incluido durvalumab, y vacuna terapéutica contra el cáncer.

9. Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto por:

   1. Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥5 años antes de la primera dosis del fármaco del estudio y de bajo riesgo potencial de recurrencia.
   2. Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad.
   3. Carcinoma in situ tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad, por ejemplo, cáncer de cuello uterino in situ.
10. Intervalo QT medio corregido para la frecuencia cardíaca (QTc) ≥470 ms calculado a partir de 3 electrocardiogramas (ECG) utilizando la corrección de Frediricia.
11. Uso actual o anterior de medicación inmunosupresora dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de durvalumab, con la excepción de corticosteroides intranasales e inhalados o corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas, que no deben exceder los 10 mg/día de prednisona o un corticosteroide equivalente.
12. Cualquier toxicidad pulmonar de grado ≥ 2 no resuelta de una terapia anticancerosa previa.
13. Cualquier evento adverso relacionado con el sistema inmunitario (irAE) previo de Grado ≥3 mientras recibía cualquier agente de inmunoterapia anterior, o cualquier irAE > Grado 1 no resuelto.
14. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria.
15. Antecedentes de trasplante alogénico de órganos.
16. Antecedentes de hipersensibilidad a durvalumab o a algún excipiente.
17. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, úlcera péptica activa o gastritis, diátesis hemorrágica activa, incluido cualquier sujeto que se sepa que tiene evidencia de hepatitis B crónica, hepatitis C o virus de inmunodeficiencia humana (VIH), o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio o comprometerían la capacidad del sujeto para dar su consentimiento informado por escrito.
18. Antecedentes conocidos de diagnóstico clínico previo de tuberculosis.
19. Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea.
20. Recibir la vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio o dentro de los 30 días posteriores a la recepción de durvalumab.
21. Sujetos femeninos que están embarazadas, amamantando o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no están empleando un método eficaz de control de la natalidad.
22. Cualquier condición que, en opinión del investigador, podría interferir con la evaluación del tratamiento del estudio o la interpretación de la seguridad del paciente o los resultados del estudio.
23. Sujetos con convulsiones no controladas. -