Astra Zeneca (Radioterapia Corporal Ablativa Imunoestereotáxica) Estudo ISABR: Estudo Randomizado de Fase I/II de Radioterapia Corporal Estereotáxica

Critério de inclusão:

Para inclusão no estudo, os sujeitos devem preencher todos os seguintes critérios:

1. Consentimento informado por escrito obtido do paciente/representante legal antes de realizar qualquer procedimento relacionado ao protocolo, incluindo avaliação de triagem.
2. Câncer de pulmão de não pequenas células recém-diagnosticado, não tratado e comprovado por biópsia.
3. Medicamente inoperável ou recusa do paciente à cirurgia, conforme definido por qualquer um dos seguintes critérios: a. Determinado inapto para cirurgia por cirurgião torácico ou radioterapeuta, conforme documentado no prontuário médico b. Teste de função pulmonar (PFTS) mostrando Volume Expiratório Forçado no primeiro segundo (FEV1) ≤ 1,2 L ou Capacidade Pulmonar Difusa (DLC) <60%, c. Baixa tolerância ao exercício ou avaliação cardíaca pré-operatória falha, d. Recusa do paciente em se submeter à cirurgia definitiva, conforme documentado em nota clínica por um cirurgião, pneumologista, oncologista ou radioterapeuta.
4. Doença clinicamente estágio I pelo American Joint Committee on Cancer (AJCC) 7ª edição. (estágios N0, M0, T T1-T2a) ou pacientes com doença em estágio T2bN0M0 (estágio clínico IIA) que são clinicamente inaptos para a quimioterapia padrão documentada por um oncologista médico ou oncologista de radiação, ou que recusam a quimioterapia padrão documentada por um oncologista médico ou radioterapeuta.
5. Idade > 18 anos no momento da entrada no estudo.
6. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 - 1.

7. Função normal adequada dos órgãos e da medula, conforme definido abaixo:

   • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL.
   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (> 1500 por mm3).
   • Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L (>100.000 por mm3).
   • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN). <<Isso não se aplica a indivíduos com síndrome de Gilbert confirmada (hiperbilirrubinemia persistente ou recorrente que é predominantemente não conjugada na ausência de hemólise ou patologia hepática), que serão permitidos apenas em consulta com seu médico.>>
   • aspartato aminotransferase (AST) transaminase glutâmica oxaloacética sérica (SGOT)/alanina aminotransferase (ALT) transaminase glutâmica pirúvica sérica (SGPT) ≤ 2,5 x limite superior institucional do normal, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que deve ser ≤ 5x LSN.
   • Depuração de creatinina sérica (CL) >40 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft e

   Gault 1976) ou por coleta de urina de 24 horas para determinação do clearance de creatinina:

   Homens:

   Creatinina CL (mL/min)

   = Peso (kg) x (140 - Idade) . 72 x creatinina sérica (mg/dL)

   Fêmeas:

   Creatinina CL (mL/min)

   = Peso (kg) x (140 - Idade) x 0,85 72 x creatinina sérica (mg/dL)

8. As mulheres devem ter potencial não reprodutivo (i.e. histórico de pós-menopausa: ≥60 anos e ausência de menstruação por ≥1 ano sem uma causa médica alternativa; OU história de histerectomia, OU história de laqueadura bilateral, OU história de ooforectomia bilateral) ou deve ter um teste de gravidez sérico negativo na entrada no estudo.
9. O sujeito está disposto e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e visitas e exames agendados, incluindo acompanhamento.

Critério de exclusão:

1. Estado de desempenho ECOG >1.
2. Pacientes com NSCLC metastático ou linfonodo positivo.
3. Pacientes com radioterapia prévia no mesmo segmento broncopulmonar.

4. História de doença autoimune incluindo miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerativa), trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegner, síndrome de Sjogren, síndrome de Guillain-Barre , esclerose múltipla ou glomerulonefrite.

   a. No entanto, pacientes com diabetes mellitus tipo 1, vitiligo, alopecia, hipotireoidismo que requer reposição hormonal, doença de Graves ou doenças de pele que não requerem tratamento sistêmico podem se inscrever.

5. Pacientes com história de fibrose pulmonar idiopática, pneumonite idiopática, pneumonite induzida por drogas ou evidência de pneumonite ativa na tomografia computadorizada do tórax.
6. Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se tanto à equipe da AstraZeneca quanto à equipe do local do estudo).
7. Participação em outro estudo clínico com um produto experimental durante os últimos 6 meses.
8. Qualquer tratamento anterior com um inibidor da Morte Programada-1 (PD1) ou Ligante da Morte Programada 1 (PD-L1), incluindo durvalumabe e vacina terapêutica anticancerígena.

9. História de outra malignidade primária, exceto por:

   1. Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥ 5 anos antes da primeira dose do medicamento do estudo e de baixo risco potencial de recorrência.
   2. Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença.
   3. Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença, por exemplo, câncer cervical in situ.
10. Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca (QTc) ≥470 ms calculado a partir de 3 eletrocardiogramas (ECGs) usando a correção de Frediricia.
11. Uso atual ou prévio de medicação imunossupressora até 28 dias antes da primeira dose de durvalumabe, com exceção de corticosteroides intranasais e inalatórios ou corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas, que não devem exceder 10 mg/dia de prednisona ou corticosteroide equivalente.
12. Qualquer toxicidade pulmonar ≥ Grau 2 não resolvida de terapia anticancerígena anterior.
13. Qualquer evento adverso relacionado ao sistema imunológico de Grau ≥3 anterior (irAE) durante o recebimento de qualquer agente de imunoterapia anterior, ou qualquer irAE não resolvido > Grau 1.
14. História de imunodeficiência primária.
15. História do transplante alogênico de órgãos.
16. História de hipersensibilidade ao durvalumabe ou a qualquer excipiente.
17. Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, úlcera péptica ativa ou gastrite, diátese hemorrágica ativa, incluindo qualquer indivíduo conhecido por ter evidência de doença aguda ou hepatite B crônica, hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (HIV), ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo ou comprometeriam a capacidade do sujeito de dar consentimento informado por escrito.
18. História conhecida de diagnóstico clínico prévio de tuberculose.
19. História de carcinomatose leptomeníngea.
20. Recebimento de vacinação viva atenuada dentro de 30 dias antes da entrada no estudo ou dentro de 30 dias após receber durvalumabe.
21. Indivíduos do sexo feminino que estejam grávidas, amamentando ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não estejam empregando um método eficaz de controle de natalidade.
22. Qualquer condição que, na opinião do investigador, possa interferir na avaliação do tratamento do estudo ou na interpretação da segurança do paciente ou dos resultados do estudo.
23. Indivíduos com convulsões descontroladas. -