Clorhidrato de pazopanib con o sin ácido ascórbico en el tratamiento de pacientes con cáncer de riñón metastásico o que no se puede extirpar mediante cirugía

Criterios de inclusión:

• Confirmación histológica de cáncer renal de células claras
• Enfermedad metastásica o no resecable documentada y al menos una lesión medible según los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST); NOTA: Se permite la nefrectomía o la ablación del tumor primario antes de la inscripción
• Sin tratamiento sistémico previo para el cáncer renal de células claras o ha progresado después de la inmunoterapia como ipilimumab más nivolumab en primera línea; otras inmunoterapias (p. interleucina-2) o líneas adicionales de inmunoterapia pueden permitirse después de discutirlo con el investigador principal
• Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0, 1 o 2
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/mm^3 (obtenido =< 21 días antes del registro)
• Plaquetas (PLT) >= 100.000/mm^3 (obtenidas =< 21 días antes del registro)
• Hemoglobina (Hgb) >= 9,0 g/dL (obtenida =< 21 días antes del registro); NOTA: Los sujetos pueden no haber tenido una transfusión =< 7 días de registro

• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal (LSN) (obtenido =< 21 días antes del registro)

  • NOTA: Para una elevación de la bilirrubina de 1 a 1,5 x ULN, no se permite la alanina aminotransferasa (ALT) por encima de 1,5 x ULN (límite superior de lo normal).
  • NOTA: Para una elevación de la bilirrubina de 1 a 1,5 x ULN, no se permite la aspartato aminotransferasa (AST) por encima de 1,5 x ULN (límite superior de lo normal).
• Alanina amino transferasa (ALT) < 2,5 X ULN, con bilirrubina normal (obtenida = < 21 días antes del registro); NOTA: No se permiten elevaciones concomitantes de bilirrubina y ALT por encima de 1,5 x LSN (límite superior de lo normal).
• Aspartato aminotransferasa (AST) < 2,5 X ULN, con bilirrubina normal (obtenida = < 21 días antes del registro); NOTA: No se permiten elevaciones concomitantes de bilirrubina y AST por encima de 1,5 x LSN (límite superior de lo normal).
• Creatinina =< 1,5 mg/dl O creatinina > 1,5 mg/dl, el aclaramiento de creatinina estimado debe ser >= 55 ml/minuto según la fórmula de Cockcroft Gault (obtenido =< 21 días antes del registro)
• Razón internacional normalizada (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 x ULN (obtenido = < 21 días antes del registro); NOTA: Esto se aplica solo a pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica; los pacientes que reciben anticoagulación terapéutica deben estar en una dosis estable

• Individuos en edad fértil o en edad fértil con prueba de embarazo en suero negativa = < 7 días antes de la aleatorización y dispuestos a practicar la abstinencia total o utilizar un método anticonceptivo altamente efectivo, como se describe a continuación:

  • Potencial no fértil (es decir, fisiológicamente incapaz de quedar embarazada), incluida cualquier mujer que haya tenido lo siguiente:

    • una histerectomia
    • Una ooforectomía bilateral (ovariectomía)
    • Una ligadura de trompas bilateral
    • es posmenopáusica
    • NOTA: Los sujetos que no usan terapia de reemplazo hormonal (TRH) deben haber experimentado un cese total de la menstruación durante >= 1 año y tener más de 45 años de edad O, en casos cuestionables, tener un valor de hormona estimulante del folículo (FSH) > 40 mUI /mL y un valor de estradiol < 40 pg/mL (< 140 pmol/L); los sujetos que usan TRH deben haber experimentado un cese total de la menstruación durante >= 1 año y tener más de 45 años de edad O haber tenido evidencia documentada de menopausia según las concentraciones de FSH y estradiol antes del inicio de la TRH
  • Capacidad fértil, incluida cualquier persona que haya tenido una prueba de embarazo en suero negativa, = < 7 días antes de la aleatorización

  • Está de acuerdo en usar métodos anticonceptivos adecuados; Los métodos anticonceptivos aceptables, cuando se usan consistentemente y de acuerdo con la etiqueta del producto y las instrucciones del médico, son los siguientes:

    • Abstinencia total de las relaciones sexuales durante 14 días antes de la exposición al producto en investigación, durante el período de dosificación y durante al menos 21 días después de la última dosis del producto en investigación
    • Anticonceptivo oral, ya sea combinado o progestágeno solo
    • Dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS) con una tasa de falla documentada de menos del 1% por año
    • Esterilización de la pareja masculina (vasectomía con documentación de azoospermia) antes de la entrada del sujeto femenino en el estudio, y este hombre es la única pareja para ese sujeto
    • Método de doble barrera: preservativo y capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con un agente espermicida vaginal (espuma/gel/película/crema/supositorio)
• Proporcionar consentimiento informado por escrito
• Dispuesto a proporcionar muestras de tejido de archivo para fines de investigación correlativos

Criterio de exclusión:

• Cualquiera de los siguientes:

  • Individuos/o personas que están amamantando
  • Individuo/o personas que están embarazadas
  • Individuos/o personas en edad fértil que no están dispuestas a emplear métodos anticonceptivos adecuados
• Enfermedades sistémicas comórbidas u otras enfermedades concurrentes graves que, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera apto para participar en este estudio o interferirían significativamente con la evaluación adecuada de la seguridad y la toxicidad de los regímenes prescritos.
• Pacientes inmunocomprometidos (distintos de los relacionados con el uso de corticosteroides), incluidos los pacientes que se sabe que son positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• Historial previo de recibir pazopanib o cualquier otro tratamiento inhibidor de la tirosina quinasa para la malignidad

• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, pero no se limita a:

  • Infección crónica en curso o activa
  • Anemia sintomática
  • Hipertensión no controlada (definida como presión arterial sistólica [PAS] de >= 160 mmHg o presión arterial diastólica [PAD] de >= 100 mmHg)
  • Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática según la definición de la New York Heart Association (NYHA) (no excluye la insuficiencia cardíaca congestiva de clase III [CHF])
  • Angina de pecho inestable
  • Arritmia cardiaca
  • Evidencia de sangrado activo o diátesis hemorrágica
  • Enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
  • Cualquier otro trastorno médico grave no controlado en opinión del investigador.
• Antecedentes de un evento tromboembólico mayor = < 6 meses antes de la aleatorización, incluido accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio (AIT), infarto de miocardio, embolia pulmonar (EP) sintomática o trombosis venosa profunda (TVP) no tratada, o cirugía de injerto de derivación de arteria coronaria; NOTA: Los sujetos con TVP reciente o EP asintomática que hayan sido tratados con agentes anticoagulantes terapéuticos durante al menos 6 semanas son elegibles
• Recibir cualquier otro agente en investigación que se consideraría como un tratamiento para la neoplasia primaria
• Otra neoplasia maligna activa = < 5 años antes de la aleatorización; EXCEPCIONES: cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ del cuello uterino, o cánceres con bajo potencial metastásico (p. cáncer de próstata con puntuación de Gleason 6) tratados con terapia curativa; NOTA: Si hay antecedentes o malignidad previa, no deben estar recibiendo otro tratamiento específico para su cáncer.
• Antecedentes o evidencia clínica de metástasis en el sistema nervioso central (SNC) o carcinomatosis leptomeníngea, excepto para las personas que hayan tratado previamente metástasis en el SNC, estén asintomáticas y no hayan requerido esteroides o medicamentos anticonvulsivos durante = < 6 meses antes de la aleatorización; Nota: la detección con estudios de imágenes del SNC (tomografía computarizada [TC] o imágenes por resonancia magnética [IRM]) se requiere solo si está clínicamente indicado o si el sujeto tiene antecedentes de metástasis en el SNC

• Anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que pueden aumentar el riesgo de hemorragia gastrointestinal, incluidas, entre otras, las siguientes:

  • Enfermedad de úlcera péptica activa
  • Lesión/es metastásica intraluminal conocida/s con riesgo de sangrado
  • Enfermedad inflamatoria intestinal (p. colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn) u otras afecciones gastrointestinales con mayor riesgo de perforación
  • Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal = < 28 días antes de la aleatorización

  • Anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que pueden afectar la absorción del producto en investigación, incluidas, entre otras:

    • Síndrome de malabsorción
    • Cualquier resección importante anterior del estómago o del intestino delgado
• Intervalo QT corregido (QTc) > 480 ms usando la fórmula de Bazett
• Recibir cualquier medicamento o sustancia con riesgo de Torsades de Pointes; Nota: medicamentos o sustancias de la lista ?Medicamentos con Riesgo de Torsades de Pointes? son prohibidos; medicamentos o sustancias de la lista ?Medicamentos con Riesgo Posible o Condicional de Torsades de Pointes? se puede usar durante el estudio con extrema precaución y control cuidadoso

• Tratamiento con cualquiera de las siguientes terapias contra el cáncer =< 14 días antes del registro:

  • Radioterapia
  • Cirugía o embolización tumoral
  • Quimioterapia, inmunoterapia
  • Terapia biológica
  • terapia de investigación
  • terapia hormonal
• Trasplante de órganos o tejidos autólogo o alogénico previo
• Cirugía mayor electiva o planificada que se realizará durante el transcurso del ensayo
• Recibir cualquier medicamento o sustancia que sea un inhibidor fuerte o moderado de CYP3A4; está prohibido el uso de inhibidores fuertes o moderados = < 7 días antes de la aleatorización
• Recibir cualquier medicamento o sustancia que sea inductora de CYP3A4; el uso de inductores está prohibido = < 7 días antes de la aleatorización
• Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) (es decir, por debajo de los límites normales)
• Enfermedad renal en etapa terminal (tasa de filtración glomerular estimada [TFG] < 55 ml/min/área de superficie corporal [BSA]), a menos que el aclaramiento de creatinina estimado por Cockcroft Gault sea >= 55 ml/min antes de la aleatorización
• Historia de los cálculos de oxalato de calcio
• Historia de la sobrecarga de hierro
• Incapaz de tragar medicamentos orales.
• Antecedentes de infarto de miocardio = < 6 meses, ICC sintomática actual o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 40 % o > disfunción diastólica de grado 2, sin síntomas ni signos de insuficiencia cardíaca