Пазопаниб гидрохлорид с аскорбиновой кислотой или без нее при лечении пациентов с раком почки, который является метастатическим или не может быть удален хирургическим путем

Критерии включения:

• Гистологическое подтверждение светлоклеточного рака почки
• Задокументированное метастатическое или нерезектабельное заболевание и по крайней мере одно измеримое поражение по критериям оценки ответа в солидных опухолях (RECIST); ПРИМЕЧАНИЕ. Нефрэктомия или абляция первичной опухоли разрешены до регистрации.
• Отсутствие предшествующей системной терапии светлоклеточного рака почки или прогрессирование после иммунотерапии, такой как ипилимумаб плюс ниволумаб в первой линии; другие иммунотерапевтические средства (например, интерлейкин-2) или дополнительные линии иммунотерапии могут быть разрешены после обсуждения с главным исследователем.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) (PS) 0, 1 или 2
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мм^3 (получено =< 21 дня до регистрации)
• Тромбоциты (PLT) >= 100 000/мм^3 (получены =< 21 дня до регистрации)
• Гемоглобин (Hgb) >= 9,0 г/дл (получено =< 21 дня до регистрации); ПРИМЕЧАНИЕ. Субъектам могло не быть переливания крови = < 7 дней с момента регистрации.

• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) (получено = < 21 день до регистрации)

  • ПРИМЕЧАНИЕ. При повышении уровня билирубина от 1 до 1,5 х ВГН не допускается аланинаминотрансфераза (АЛТ) выше 1,5 х ВГН (верхняя граница нормы).
  • ПРИМЕЧАНИЕ. При повышении уровня билирубина от 1 до 1,5 х ВГН не допускается повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) выше 1,5 х ВГН (верхняя граница нормы).
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) < 2,5 X ULN, с нормальным билирубином (получено = < 21 дня до регистрации); ПРИМЕЧАНИЕ. Одновременное повышение билирубина и АЛТ более чем в 1,5 раза выше ВГН (верхняя граница нормы) не допускается.
• Аспартатаминотрансфераза (AST) < 2,5 X ULN, с нормальным билирубином (получено = < 21 дня до регистрации); ПРИМЕЧАНИЕ. Одновременное повышение уровня билирубина и АСТ более чем в 1,5 раза выше ВГН (верхняя граница нормы) не допускается.
• Креатинин = < 1,5 мг/дл ИЛИ креатинин > 1,5 мг/дл, предполагаемый клиренс креатинина должен быть >= 55 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (получено =< 21 дня до регистрации)
• Международное нормализованное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) = < 1,5 x ВГН (получено = < 21 дня до регистрации); ПРИМЕЧАНИЕ. Это относится только к пациентам, не получающим терапевтическую антикоагулянтную терапию; пациенты, получающие терапевтические антикоагулянты, должны получать стабильную дозу

• Лица, не способные к деторождению, или лица, способные к деторождению, с отрицательным сывороточным тестом на беременность = < 7 дней до рандомизации и желающие практиковать полное воздержание или использовать высокоэффективный метод контрацепции, как указано ниже:

  • Недетородный потенциал (т. е. физиологически неспособный забеременеть), включая любую женщину, у которой было следующее:

    • Гистерэктомия
    • Двусторонняя овариэктомия (овариэктомия)
    • Двусторонняя перевязка маточных труб
    • постменопаузальный
    • ПРИМЕЧАНИЕ. Субъекты, не использующие заместительную гормональную терапию (ЗГТ), должны иметь полное прекращение менструаций в течение >= 1 года и быть старше 45 лет, ИЛИ, в сомнительных случаях, иметь значение фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) > 40 мМЕ. /мл и значение эстрадиола <40 пг/мл (<140 пмоль/л); субъекты, использующие ЗГТ, должны иметь полное прекращение менструаций в течение >= 1 года и быть старше 45 лет ИЛИ иметь документально подтвержденные признаки менопаузы, основанные на концентрации ФСГ и эстрадиола до начала ЗГТ
  • Возможность деторождения, включая любого человека, у которого был отрицательный сывороточный тест на беременность, = < 7 дней до рандомизации

  • соглашается использовать адекватную контрацепцию; приемлемые методы контрацепции, при постоянном использовании и в соответствии как с этикеткой продукта, так и с инструкциями врача, следующие:

    • Полное воздержание от половых контактов в течение 14 дней до воздействия исследуемого продукта, в течение периода дозирования и не менее 21 дня после приема последней дозы исследуемого продукта.
    • Оральные контрацептивы, либо комбинированные, либо только прогестагены
    • Внутриматочная спираль (ВМС) или внутриматочная система (ВМС) с документально подтвержденной частотой отказов менее 1% в год
    • Стерилизация партнера-мужчины (вазэктомия с подтверждением азооспермии) до включения женщины в исследование, и этот мужчина является единственным партнером для этого субъекта.
    • Метод двойного барьера: презерватив и окклюзионный колпачок (диафрагма или шейный/сводчатый колпачки) с вагинальным спермицидным средством (пена/гель/пленка/крем/суппозиторий)
• Дать информированное письменное согласие
• Готовы предоставить архивные образцы тканей для соответствующих исследовательских целей.

Критерий исключения:

• Любое из следующего:

  • Лица/или лица, ухаживающие за больными
  • Физическое лицо / или лица, которые беременны
  • Лица / или лица с детородным потенциалом, которые не желают использовать адекватную контрацепцию
• Сопутствующие системные заболевания или другие тяжелые сопутствующие заболевания, которые, по мнению исследователя, могут сделать пациента неприемлемым для включения в данное исследование или существенно помешать надлежащей оценке безопасности и токсичности назначенных схем
• Пациенты с ослабленным иммунитетом (кроме тех, которые связаны с использованием кортикостероидов), включая пациентов, о которых известно, что они инфицированы вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)
• Предшествующая история лечения пазопанибом или любым другим ингибитором тирозинкиназы по поводу злокачественных новообразований

• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, но не ограничиваясь:

  • Хроническая текущая или активная инфекция
  • Симптоматическая анемия
  • Неконтролируемая гипертензия (определяется как систолическое артериальное давление [САД] >= 160 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление [ДАД] >= 100 мм рт.ст.)
  • Симптоматическая застойная сердечная недостаточность по определению Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) (не исключает застойную сердечную недостаточность III класса [ЗСН])
  • Нестабильная стенокардия
  • Аритмия сердца
  • Признаки активного кровотечения или геморрагического диатеза
  • Психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают выполнение требований исследования
  • Любые другие серьезные неконтролируемые медицинские расстройства, по мнению следователя.
• История серьезного тромбоэмболического события = < 6 месяцев до рандомизации, включая нарушение мозгового кровообращения, транзиторную ишемическую атаку (ТИА), инфаркт миокарда, симптоматическую легочную эмболию (ТЭЛА) или нелеченный тромбоз глубоких вен (ТГВ), или операцию аортокоронарного шунтирования; ПРИМЕЧАНИЕ. Подходят субъекты с недавним ТГВ или бессимптомной ТЭЛА, получавшие терапевтические антикоагулянты в течение не менее 6 недель.
• Получение любого другого исследуемого агента, который будет рассматриваться как лечение первичного новообразования.
• Другое активное злокачественное новообразование = < 5 лет до рандомизации; ИСКЛЮЧЕНИЯ: немеланомный рак кожи или рак шейки матки in situ или рак с низким метастатическим потенциалом (например, рак предстательной железы с баллом по шкале Глисона 6), пролеченный лечебной терапией; ПРИМЕЧАНИЕ. При наличии в анамнезе или предшествующем злокачественном новообразовании они не должны получать другое специфическое лечение своего рака.
• Анамнез или клинические признаки метастазов в центральную нервную систему (ЦНС) или лептоменингеального карциноматоза, за исключением лиц, которые ранее лечили метастазы в ЦНС, являются бессимптомными и не нуждались в стероидах или противосудорожных препаратах в течение = < 6 месяцев до рандомизации; Примечание. Скрининг с визуализацией ЦНС (компьютерная томография [КТ] или магнитно-резонансная томография [МРТ]) требуется только при наличии клинических показаний или если у субъекта в анамнезе имеются метастазы в ЦНС.

• Клинически значимые желудочно-кишечные аномалии, которые могут увеличить риск желудочно-кишечного кровотечения, включая, но не ограничиваясь:

  • Активная пептическая язва
  • Известные внутрипросветные метастатические поражения с риском кровотечения
  • Воспалительные заболевания кишечника (например, язвенный колит, болезнь Крона) или другие желудочно-кишечные заболевания с повышенным риском перфорации
  • История абдоминального свища, перфорации желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшного абсцесса = < 28 дней до рандомизации

  • Клинически значимые желудочно-кишечные аномалии, которые могут повлиять на всасывание исследуемого продукта, включая, но не ограничиваясь:

    • Синдром мальабсорбции
    • Любая предшествующая обширная резекция желудка или тонкой кишки
• Скорректированный интервал QT (QTc)> 480 мс с использованием формулы Базетта.
• Прием любых лекарств или веществ с риском Torsades de Pointes; Примечание: лекарства или вещества из списка «Лекарства с риском пируэтной желудочковой тахикардии»? запрещены; лекарства или вещества из списка «Препараты с возможным или условным риском развития желудочковой тахикардии по типу пируэтов»? может использоваться во время исследования с особой осторожностью и тщательным мониторингом

• Лечение любой из следующих противораковых терапий = < 14 дней до регистрации:

  • Лучевая терапия
  • Операция или эмболизация опухоли
  • Химиотерапия, иммунотерапия
  • Биологическая терапия
  • Исследовательская терапия
  • Гормональная терапия
• Предшествующая аутологичная или аллогенная трансплантация органов или тканей
• Плановая или запланированная серьезная операция, которая будет выполнена в ходе исследования.
• прием любых лекарственных препаратов или веществ, являющихся сильными или умеренными ингибиторами CYP3A4; использование сильных или умеренных ингибиторов запрещено =< 7 дней до рандомизации
• прием любых лекарственных препаратов или веществ, являющихся индукторами CYP3A4; использование индукторов запрещено =< 7 дней до рандомизации
• Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD) (т.е. ниже нормы)
• Терминальная стадия почечной недостаточности (расчетная скорость клубочковой фильтрации [СКФ] < 55 мл/мин/площадь поверхности тела [ППТ]), кроме случаев, когда расчетный клиренс креатинина по Кокрофту-Голту составляет >= 55 мл/мин до рандомизации
• История оксалатных камней кальция
• История перегрузки железом
• Невозможно проглотить пероральные лекарства
• История инфаркта миокарда = < 6 месяцев, текущая симптоматическая ЗСН или фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 40% или > 2 степени диастолической дисфункции, без симптомов или признаков сердечной недостаточности