Pazopanibhydroklorid med eller utan askorbinsyra vid behandling av patienter med njurcancer som är metastaserande eller inte kan avlägsnas genom kirurgi

Inklusionskriterier:

• Histologisk bekräftelse av klarcellig njurcancer
• Dokumenterad metastaserande eller icke-opererbar sjukdom och minst en mätbar lesion enligt kriterier för svarsutvärdering i solida tumörer (RECIST); OBS: Nefrektomi eller ablation av primärtumören är tillåten före inskrivning
• Ingen tidigare systemisk behandling för klarcellig njurcancer eller har utvecklats efter immunterapi såsom ipilimumab plus nivolumab i första linjen; andra immunterapier (t.ex. interleukin-2) eller ytterligare linjer av immunterapi kan tillåtas efter diskussion med huvudutredaren
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus (PS) 0, 1 eller 2
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1500/mm^3 (erhållet =< 21 dagar före registrering)
• Trombocyter (PLT) >= 100 000/mm^3 (erhållen =< 21 dagar före registrering)
• Hemoglobin (Hgb) >= 9,0 g/dL (erhållet =< 21 dagar före registrering); OBS: Försökspersoner kanske inte har fått en transfusion =< 7 dagar efter registrering

• Totalt bilirubin =< 1,5 x övre normalgräns (ULN) (erhållen =< 21 dagar före registrering)

  • OBS: För bilirubinhöjning 1 till 1,5 x ULN är alaninaminotransferas (ALT) över 1,5 x ULN (övre normalgräns) inte tillåten
  • OBS: För bilirubinhöjning 1 till 1,5 x ULN är aspartataminotransferas (AST) över 1,5 x ULN (övre normalgräns) inte tillåten
• Alaninaminotransferas (ALT) < 2,5 X ULN, med normalt bilirubin (erhållet =< 21 dagar före registrering); OBS: Samtidiga förhöjningar av bilirubin och ALAT över 1,5 x ULN (övre normalgräns) är inte tillåtna
• Aspartataminotransferas (ASAT) < 2,5 X ULN, med normalt bilirubin (erhållet =< 21 dagar före registrering); OBS: Samtidiga förhöjningar av bilirubin och ASAT över 1,5 x ULN (övre normalgräns) är inte tillåtna
• Kreatinin =< 1,5 mg/dl ELLER kreatinin > 1,5 mg/dl, beräknat kreatininclearance måste vara >= 55 ml/minut enligt Cockcroft Gault-formeln (erhållen =< 21 dagar före registrering)
• Internationellt normaliserat förhållande (INR) och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN (erhållen =< 21 dagar före registrering); OBS: Detta gäller endast patienter som inte får terapeutisk antikoagulering; Patienter som får terapeutisk antikoagulering bör ha en stabil dos

• Individer som inte är fertila eller fertila med negativt serumgraviditetstest =< 7 dagar före randomisering och som är villiga att utöva total abstinens eller använda en mycket effektiv preventivmetod, enligt beskrivningen nedan:

  • Icke-fertil ålder (dvs. fysiologiskt oförmögen att bli gravid), inklusive varje kvinnlig individ som har haft följande:

    • En hysterektomi
    • En bilateral ovariektomi (ovariektomi)
    • En bilateral tubal ligering
    • Är postmenopausal
    • OBSERVERA: Försökspersoner som inte använder hormonersättningsterapi (HRT) måste ha upplevt totalt upphörande av menstruationer i >= 1 år och vara äldre än 45 år, ELLER, i tvivelaktiga fall, ha ett follikelstimulerande hormon (FSH) värde > 40 mIU /ml och ett östradiolvärde < 40 pg/ml (< 140 pmol/L); försökspersoner som använder HRT måste ha upplevt totalt avbruten menstruation i >= 1 år och vara äldre än 45 år ELLER ha haft dokumenterade tecken på klimakteriet baserat på FSH- och östradiolkoncentrationer innan HRT påbörjades
  • Fertilitet, inklusive varje individ som har haft ett negativt serumgraviditetstest, =< 7 dagar före randomisering

  • samtycker till att använda adekvat preventivmedel; acceptabla preventivmetoder, när de används konsekvent och i enlighet med både produktetiketten och läkarens instruktioner, är följande:

    • Fullständig avhållsamhet från samlag i 14 dagar före exponering för prövningsprodukten, under doseringsperioden och i minst 21 dagar efter den sista dosen av prövningsprodukten
    • Oralt preventivmedel, antingen kombinerat eller enbart gestagen
    • Intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS) med en dokumenterad felfrekvens på mindre än 1 % per år
    • Sterilisering av manlig partner (vasektomi med dokumentation av azoospermi) före den kvinnliga försökspersonens inträde i studien, och denna man är den enda partnern för den försökspersonen
    • Dubbelbarriärmetod: kondom och ett ocklusivt lock (diafragma eller livmoderhals-/valvkapslar) med ett vaginalt spermiedödande medel (skum/gel/film/kräm/suppositorium)
• Ge informerat skriftligt samtycke
• Villig att tillhandahålla arkivvävnadsprover för korrelativa forskningsändamål

Exklusions kriterier:

• Något av följande:

  • Individer/eller personer som ammar
  • Individ/eller personer som är gravida
  • Individer/eller personer i fertil ålder som inte är villiga att använda adekvat preventivmedel
• Samorbida systemiska sjukdomar eller andra allvarliga samtidiga sjukdomar som, enligt utredarens bedömning, skulle göra patienten olämplig för inträde i denna studie eller avsevärt störa den korrekta bedömningen av säkerhet och toxicitet för de föreskrivna regimerna
• Immunförsvagade patienter (andra än det som är relaterat till användning av kortikosteroider) inklusive patienter som är kända för att vara positiva med humant immunbristvirus (HIV)
• Tidigare behandling med pazopanib eller någon annan tyrosinkinashämmare för malignitet

• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till:

  • Kronisk pågående eller aktiv infektion
  • Symtomatisk anemi
  • Okontrollerad hypertoni (definierad som systoliskt blodtryck [SBP] på >= 160 mmHg eller diastoliskt blodtryck [DBP] på >= 100 mmHg)
  • Symtomatisk kongestiv hjärtsvikt enligt definition av New York Heart Association (NYHA) (utesluter inte kronisk hjärtsvikt klass III [CHF])
  • Instabil angina pectoris
  • Hjärtarytmi
  • Bevis på aktiv blödning eller blödande diates
  • Psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav
  • Alla andra allvarliga okontrollerade medicinska störningar enligt utredarens åsikt
• Anamnes på en större tromboembolisk händelse =< 6 månader före randomisering, inklusive cerebrovaskulär olycka, transient ischemisk attack (TIA), hjärtinfarkt, symtomatisk lungemboli (PE) eller obehandlad djup ventrombos (DVT), eller kranskärlsbypasskirurgi; OBS: Försökspersoner med nyligen DVT eller asymtomatisk PE som har behandlats med terapeutiska antikoagulerande medel i minst 6 veckor är berättigade
• Får något annat undersökningsmedel som skulle anses vara en behandling för den primära neoplasmen
• Annan aktiv malignitet =< 5 år före randomisering; UNDANTAG: Icke-melanom hudcancer eller karcinom-in-situ i livmoderhalsen, eller cancer med låg metastaserande potential (t.ex. Gleason poäng 6 prostatacancer) behandlad med botande terapi; OBS: Om det finns en historia eller tidigare malignitet, får de inte få annan specifik behandling för sin cancer
• Historik eller kliniska bevis på metastaser i centrala nervsystemet (CNS) eller leptomeningeal karcinomatos, förutom för individer som tidigare har behandlat CNS-metastaser, är asymtomatiska och har inte haft något behov av steroider eller anti-anfallsmedicin i =< 6 månader före randomisering; Obs: Screening med CNS-avbildningsstudier (datortomografi [CT] eller magnetisk resonanstomografi [MRT]) krävs endast om det är kliniskt indicerat eller om patienten har en historia av CNS-metastaser

• Kliniskt signifikanta gastrointestinala abnormiteter som kan öka risken för gastrointestinala blödningar inklusive, men inte begränsat till:

  • Aktiv magsårsjukdom
  • Kända intraluminala metastaserande lesioner med risk för blödning
  • Inflammatorisk tarmsjukdom (t. ulcerös kolit, Crohns sjukdom) eller andra gastrointestinala tillstånd med ökad risk för perforering
  • Anamnes med bukfistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal abscess =< 28 dagar före randomisering

  • Kliniskt signifikanta gastrointestinala abnormiteter som kan påverka absorptionen av undersökningsprodukten inklusive, men inte begränsat till:

    • Malabsorptionssyndrom
    • Eventuell tidigare större resektion av magen eller tunntarmen
• Korrigerat QT-intervall (QTc) > 480 msek med Bazetts formel
• Ta emot mediciner eller substanser med risk för Torsades de Pointes; Obs: mediciner eller substanser på listan ?Droger med risk för Torsades de Pointes? är förbjudna; mediciner eller substanser på listan ?Droger med möjlig eller villkorlig risk för Torsades de Pointes? kan användas under studier med extrem försiktighet och noggrann övervakning

• Behandling med någon av följande anticancerterapier =< 14 dagar före registrering:

  • Strålbehandling
  • Kirurgi eller tumörembolisering
  • Kemoterapi, immunterapi
  • Biologisk terapi
  • Utredningsterapi
  • Hormonell terapi
• Tidigare autolog eller allogen organ- eller vävnadstransplantation
• Elektiv eller planerad större operation som ska utföras under försökets gång
• ta emot mediciner eller substanser som är starka eller måttliga hämmare av CYP3A4; användning av starka eller måttliga hämmare är förbjuden =< 7 dagar före randomisering
• ta emot mediciner eller substanser som inducerar CYP3A4; användning av inducerare är förbjuden =< 7 dagar före randomisering
• Glukos-6-fosfatdehydrogenas (G6PD) brist (dvs. under normala gränser)
• Njursjukdom i slutstadiet (uppskattad glomerulär filtrationshastighet [GFR] < 55 ml/min/kroppsyta [BSA]), om inte Cockcroft Gaults uppskattade kreatininclearance är >= 55 ml/min före randomisering
• Historia av kalciumoxalatstenar
• Historien om överbelastning av järn
• Kan inte svälja orala mediciner
• Hjärtinfarkt i anamnesen =< 6 månader, aktuell symptomatisk CHF eller vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) < 40 % eller > grad 2 diastolisk dysfunktion, utan symtom eller tecken på hjärtsvikt