Chlorhydrate de pazopanib avec ou sans acide ascorbique dans le traitement des patients atteints d'un cancer du rein métastatique ou ne pouvant être éliminé par chirurgie

Critère d'intégration:

• Confirmation histologique du cancer du rein à cellules claires
• Maladie métastatique ou non résécable documentée et au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) ; REMARQUE : La néphrectomie ou l'ablation de la tumeur primaire est autorisée avant l'inscription
• Aucun traitement systémique antérieur pour le cancer du rein à cellules claires ou ayant progressé après une immunothérapie telle que l'ipilimumab plus le nivolumab en première ligne ; autres immunothérapies (par ex. interleukine-2) ou des lignes d'immunothérapie supplémentaires peuvent être autorisées après discussion avec l'investigateur principal
• Statut de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 ou 2
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1500/mm^3 (obtenu =< 21 jours avant l'inscription)
• Plaquettes (PLT) >= 100 000/mm^3 (obtenu =< 21 jours avant l'enregistrement)
• Hémoglobine (Hgb) >= 9,0 g/dL (obtenu =< 21 jours avant l'inscription) ; REMARQUE : Les sujets peuvent ne pas avoir eu de transfusion = < 7 jours d'enregistrement

• Bilirubine totale =< 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) (obtenue =< 21 jours avant l'inscription)

  • REMARQUE : Pour une élévation de la bilirubine de 1 à 1,5 x LSN, l'alanine aminotransférase (ALT) supérieure à 1,5 x LSN (limite supérieure de la normale) n'est pas autorisée
  • REMARQUE : Pour une élévation de la bilirubine de 1 à 1,5 x LSN, l'aspartate aminotransférase (AST) supérieure à 1,5 x LSN (limite supérieure de la normale) n'est pas autorisée
• Alanine amino transférase (ALT) < 2,5 X LSN, avec une bilirubine normale (obtenue = < 21 jours avant l'enregistrement ); REMARQUE : les élévations concomitantes de la bilirubine et de l'ALT supérieures à 1,5 x LSN (limite supérieure de la normale) ne sont pas autorisées
• Aspartate aminotransférase (AST) < 2,5 X LSN, avec une bilirubine normale (obtenue = < 21 jours avant l'inscription ); REMARQUE : les élévations concomitantes de la bilirubine et de l'AST au-dessus de 1,5 x LSN (limite supérieure de la normale) ne sont pas autorisées
• Créatinine = < 1,5 mg/dl OU créatinine > 1,5 mg/dl, la clairance estimée de la créatinine doit être >= 55 mL/minute selon la formule de Cockcroft Gault (obtenue = < 21 jours avant l'enregistrement)
• Rapport international normalisé (INR) et temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) =< 1,5 x LSN (obtenu =< 21 jours avant l'inscription) ; REMARQUE : Cela s'applique uniquement aux patients qui ne reçoivent pas d'anticoagulation thérapeutique ; les patients recevant une anticoagulation thérapeutique doivent recevoir une dose stable

• Personnes en âge de procréer ou personnes en âge de procréer avec un test de grossesse sérique négatif = < 7 jours avant la randomisation et souhaitant pratiquer l'abstinence totale ou utiliser une méthode de contraception très efficace, comme indiqué ci-dessous :

  • Potentiel de non-procréation (c'est-à-dire physiologiquement incapable de devenir enceinte), y compris toute personne de sexe féminin qui a eu ce qui suit :

    • Une hystérectomie
    • Une ovariectomie bilatérale (ovariectomie)
    • Une ligature bilatérale des trompes
    • est post-ménopausique
    • REMARQUE : Les sujets n'utilisant pas de traitement hormonal substitutif (THS) doivent avoir connu un arrêt total des règles pendant > 1 an et être âgés de plus de 45 ans, OU, dans les cas douteux, avoir une valeur d'hormone folliculo-stimulante (FSH) > 40 mUI /mL et une valeur d'estradiol < 40 pg/mL (< 140 pmol/L); les sujets utilisant un THS doivent avoir connu un arrêt total des menstruations pendant> = 1 an et être âgés de plus de 45 ans OU avoir eu des preuves documentées de ménopause basées sur les concentrations de FSH et d'estradiol avant le début du THS
  • Potentiel de procréer, y compris toute personne ayant eu un test de grossesse sérique négatif, = < 7 jours avant la randomisation

  • Accepte d'utiliser une contraception adéquate; les méthodes contraceptives acceptables, lorsqu'elles sont utilisées systématiquement et conformément à la fois à l'étiquette du produit et aux instructions du médecin, sont les suivantes :

    • Abstinence complète de rapports sexuels pendant 14 jours avant l'exposition au produit expérimental, pendant toute la période d'administration et pendant au moins 21 jours après la dernière dose du produit expérimental
    • Contraceptif oral, combiné ou progestatif seul
    • Dispositif intra-utérin (DIU) ou système intra-utérin (SIU) avec un taux d'échec documenté inférieur à 1 % par an
    • Stérilisation du partenaire masculin (vasectomie avec documentation de l'azoospermie) avant l'entrée du sujet féminin dans l'étude, et cet homme est le seul partenaire pour ce sujet
    • Méthode double barrière : préservatif et cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale/voûte) avec un agent spermicide vaginal (mousse/gel/film/crème/suppositoire)
• Fournir un consentement écrit éclairé
• Disposé à fournir des échantillons de tissus d'archives à des fins de recherche corrélative

Critère d'exclusion:

• L'un des éléments suivants :

  • Individus/ou personnes qui allaitent
  • Personne/ou personnes enceintes
  • Individus/ou personnes en âge de procréer qui ne veulent pas utiliser une contraception adéquate
• Maladies systémiques comorbides ou autres maladies concomitantes graves qui, de l'avis de l'investigateur, rendraient le patient inapproprié pour participer à cette étude ou interféreraient de manière significative avec l'évaluation correcte de la sécurité et de la toxicité des régimes prescrits
• Patients immunodéprimés (autres que ceux liés à l'utilisation de corticostéroïdes), y compris les patients connus pour être positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
• Antécédents de traitement par pazopanib ou tout autre traitement par inhibiteur de la tyrosine kinase pour une tumeur maligne

• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter :

  • Infection chronique en cours ou active
  • Anémie symptomatique
  • Hypertension non contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique [PAS] >= 160 mmHg ou une pression artérielle diastolique [PAD] >= 100 mmHg)
  • Insuffisance cardiaque congestive symptomatique telle que définie par la New York Heart Association (NYHA) (n'exclut pas l'insuffisance cardiaque congestive de classe III [CHF])
  • Angine de poitrine instable
  • Arythmie cardiaque
  • Preuve de saignement actif ou de diathèse hémorragique
  • Maladie psychiatrique / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
  • Tout autre trouble médical grave non contrôlé de l'avis de l'investigateur
• Antécédents d'événement thromboembolique majeur = < 6 mois avant la randomisation, y compris accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire (AIT), infarctus du myocarde, embolie pulmonaire (EP) symptomatique ou thrombose veineuse profonde (TVP) non traitée, ou chirurgie de pontage aortocoronarien ; REMARQUE : Les sujets atteints de TVP récente ou d'EP asymptomatique qui ont été traités avec des agents anticoagulants thérapeutiques pendant au moins 6 semaines sont éligibles
• Recevoir tout autre agent expérimental qui serait considéré comme un traitement pour le néoplasme primaire
• Autre malignité active = < 5 ans avant la randomisation ; EXCEPTIONS : cancer de la peau autre que le mélanome ou carcinome in situ du col de l'utérus, ou cancers à faible potentiel métastatique (par ex. cancer de la prostate score de Gleason 6) traité par thérapie curative ; REMARQUE : S'il y a des antécédents ou une malignité antérieure, ils ne doivent pas recevoir d'autre traitement spécifique pour leur cancer
• Antécédents ou preuves cliniques de métastases du système nerveux central (SNC) ou de carcinomatose leptoméningée, à l'exception des personnes qui ont déjà traité des métastases du SNC, sont asymptomatiques et n'ont pas eu besoin de stéroïdes ou de médicaments anti-épileptiques pendant = < 6 mois avant la randomisation ; Remarque : Le dépistage par des études d'imagerie du SNC (tomodensitométrie [CT] ou imagerie par résonance magnétique [IRM]) n'est requis que si cela est cliniquement indiqué ou si le sujet a des antécédents de métastases du SNC

• Anomalies gastro-intestinales cliniquement significatives pouvant augmenter le risque de saignement gastro-intestinal, y compris, mais sans s'y limiter :

  • Ulcère peptique actif
  • Lésion(s) métastatique(s) intraluminale(s) connue(s) avec risque de saignement
  • Maladie intestinale inflammatoire (par ex. colite ulcéreuse, maladie de Crohn), ou d'autres affections gastro-intestinales avec risque accru de perforation
  • Antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intra-abdominal = < 28 jours avant la randomisation

  • Anomalies gastro-intestinales cliniquement significatives pouvant affecter l'absorption du produit expérimental, y compris, mais sans s'y limiter :

    • Syndrome de malabsorption
    • Toute résection majeure antérieure de l'estomac ou de l'intestin grêle
• Intervalle QT corrigé (QTc) > 480 ms en utilisant la formule de Bazett
• Recevoir des médicaments ou des substances à risque de Torsades de Pointes ; A noter : les médicaments ou substances figurant sur la liste ?Médicaments à Risque de Torsades de Pointes ? sont interdits; médicaments ou substances figurant sur la liste ?Médicaments à risque possible ou conditionnel de torsades de pointes ? peut être utilisé pendant l'étude avec une extrême prudence et une surveillance attentive

• Traitement avec l'une des thérapies anticancéreuses suivantes =< 14 jours avant l'inscription :

  • Radiothérapie
  • Chirurgie ou embolisation tumorale
  • Chimiothérapie, immunothérapie
  • Thérapie biologique
  • Thérapie expérimentale
  • Hormonothérapie
• Transplantation antérieure d'organe ou de tissu autologue ou allogénique
• Chirurgie majeure élective ou planifiée à effectuer au cours de l'essai
• Recevoir des médicaments ou des substances qui sont des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 ; l'utilisation d'inhibiteurs puissants ou modérés est interdite =< 7 jours avant la randomisation
• Recevoir des médicaments ou des substances inducteurs du CYP3A4 ; l'utilisation d'inducteurs est interdite =< 7 jours avant la randomisation
• Déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD) (c.-à-d. en dessous des limites normales)
• Insuffisance rénale terminale (taux de filtration glomérulaire estimé [DFG] < 55 ml/min/surface corporelle [BSA]), sauf si la clairance de la créatinine estimée par Cockcroft Gault est >= 55 ml/min avant la randomisation
• Histoire des calculs d'oxalate de calcium
• Antécédents de surcharge en fer
• Impossible d'avaler des médicaments oraux
• Antécédents d'infarctus du myocarde = < 6 mois, ICC symptomatique actuelle ou fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 40 % ou > dysfonctionnement diastolique de grade 2, sans symptômes ni signes d'insuffisance cardiaque