Pazopanib cloridrato con o senza acido ascorbico nel trattamento di pazienti con carcinoma renale metastatico o che non può essere rimosso chirurgicamente

Criterio di inclusione:

• Conferma istologica di carcinoma renale a cellule chiare
• Malattia metastatica o non resecabile documentata e almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors); NOTA: la nefrectomia o l'ablazione del tumore primario è consentita prima dell'arruolamento
• Nessuna precedente terapia sistemica per carcinoma renale a cellule chiare o progressione dopo immunoterapia come ipilimumab più nivolumab in prima linea; altre immunoterapie (ad es. interleuchina-2) o ulteriori linee di immunoterapia possono essere consentite previa discussione con il ricercatore principale
• Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 o 2
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1500/mm^3 (ottenuta =< 21 giorni prima della registrazione)
• Piastrine (PLT) >= 100.000/mm^3 (ottenuto =< 21 giorni prima della registrazione)
• Emoglobina (Hgb) >= 9,0 g/dL (ottenuta =< 21 giorni prima della registrazione); NOTA: i soggetti potrebbero non aver ricevuto una trasfusione = < 7 giorni dalla registrazione

• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) (ottenuto = < 21 giorni prima della registrazione)

  • NOTA: per l'aumento della bilirubina da 1 a 1,5 x ULN, l'alanina aminotransferasi (ALT) superiore a 1,5 x ULN (limite superiore della norma) non è consentita
  • NOTA: per l'aumento della bilirubina da 1 a 1,5 x ULN, l'aspartato aminotransferasi (AST) superiore a 1,5 x ULN (limite superiore della norma) non è consentito
• Alanina aminotransferasi (ALT) <2,5 X ULN, con bilirubina normale (ottenuta =<21 giorni prima della registrazione); NOTA: non sono consentiti aumenti concomitanti di bilirubina e ALT superiori a 1,5 x ULN (limite superiore della norma)
• Aspartato aminotransferasi (AST) <2,5 X ULN, con bilirubina normale (ottenuta =<21 giorni prima della registrazione); NOTA: non sono consentiti aumenti concomitanti di bilirubina e AST superiori a 1,5 x ULN (limite superiore della norma)
• Creatinina =< 1,5 mg/dl OPPURE creatinina > 1,5 mg/dl, la clearance stimata della creatinina deve essere >= 55 ml/minuto secondo la formula di Cockcroft Gault (ottenuta =< 21 giorni prima della registrazione)
• Rapporto normalizzato internazionale (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) = < 1,5 x ULN (ottenuto = < 21 giorni prima della registrazione); NOTA: questo vale solo per i pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici; i pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici devono assumere una dose stabile

• Individui potenzialmente non fertili o individui potenzialmente fertili con test di gravidanza su siero negativo = < 7 giorni prima della randomizzazione e disposti a praticare l'astinenza totale o utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace, come descritto di seguito:

  • Potenziale non fertile (cioè fisiologicamente incapace di rimanere incinta), inclusa qualsiasi persona di sesso femminile che abbia avuto quanto segue:

    • Un'isterectomia
    • Una ovariectomia bilaterale (ovariectomia)
    • Una legatura tubarica bilaterale
    • È post-menopausa
    • NOTA: i soggetti che non utilizzano la terapia ormonale sostitutiva (HRT) devono aver sperimentato la cessazione totale delle mestruazioni per >= 1 anno ed avere più di 45 anni di età, OPPURE, in casi discutibili, avere un valore dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) > 40 mIU /mL e un valore di estradiolo < 40 pg/mL (< 140 pmol/L); i soggetti che utilizzano la terapia ormonale sostitutiva devono aver sperimentato la cessazione totale delle mestruazioni per >= 1 anno ed avere più di 45 anni di età OPPURE hanno avuto prove documentate di menopausa basate sulle concentrazioni di FSH ed estradiolo prima dell'inizio della terapia ormonale sostitutiva
  • Potenziale fertile, incluso qualsiasi individuo che abbia avuto un test di gravidanza su siero negativo, = < 7 giorni prima della randomizzazione

  • Accetta di utilizzare una contraccezione adeguata; metodi contraccettivi accettabili, se usati in modo coerente e in conformità sia con l'etichetta del prodotto che con le istruzioni del medico, sono i seguenti:

    • Completa astinenza dai rapporti sessuali per 14 giorni prima dell'esposizione al prodotto sperimentale, durante il periodo di somministrazione e per almeno 21 giorni dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale
    • Contraccettivo orale, combinato o solo progestinico
    • Dispositivo intrauterino (IUD) o sistema intrauterino (IUS) con un tasso di fallimento documentato inferiore all'1% all'anno
    • Sterilizzazione del partner maschile (vasectomia con documentazione di azoospermia) prima dell'ingresso del soggetto femminile nello studio, e questo maschio è l'unico partner per quel soggetto
    • Metodo a doppia barriera: preservativo e un cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con un agente spermicida vaginale (schiuma/gel/pellicola/crema/supposta)
• Fornire il consenso scritto informato
• Disponibilità a fornire campioni di tessuti d'archivio per scopi di ricerca correlativa

Criteri di esclusione:

• Uno dei seguenti:

  • Individui/o persone che allattano
  • Individui/o persone in stato di gravidanza
  • Individui/o persone in età fertile che non sono disposte a utilizzare una contraccezione adeguata
• Malattie sistemiche co-morbose o altre gravi malattie concomitanti che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente inadatto all'ingresso in questo studio o interferirebbero in modo significativo con la corretta valutazione della sicurezza e della tossicità dei regimi prescritti
• Pazienti immunocompromessi (diversi da quelli correlati all'uso di corticosteroidi) compresi i pazienti noti per essere positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
• Storia precedente di trattamento con pazopanib o qualsiasi altro inibitore della tirosin-chinasi per tumori maligni

• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a:

  • Infezione cronica in corso o attiva
  • Anemia sintomatica
  • Ipertensione incontrollata (definita come pressione arteriosa sistolica [SBP] >= 160 mmHg o pressione arteriosa diastolica [DBP] >= 100 mmHg)
  • Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica come definita dalla New York Heart Association (NYHA) (non esclude l'insufficienza cardiaca congestizia di classe III [CHF])
  • Angina pectoris instabile
  • Aritmia cardiaca
  • Evidenza di sanguinamento attivo o diatesi emorragica
  • Malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero il rispetto dei requisiti di studio
  • Qualsiasi altro grave disturbo medico incontrollato secondo l'opinione dello sperimentatore
• Storia di un evento tromboembolico maggiore = < 6 mesi prima della randomizzazione, inclusi accidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio (TIA), infarto miocardico, embolia polmonare sintomatica (EP) o trombosi venosa profonda (TVP) non trattata o intervento chirurgico di innesto di bypass aorto-coronarico; NOTA: sono ammissibili i soggetti con TVP recente o EP asintomatica che sono stati trattati con agenti anticoagulanti terapeutici per almeno 6 settimane
• Ricezione di qualsiasi altro agente sperimentale che sarebbe considerato un trattamento per la neoplasia primaria
• Altro tumore maligno attivo = < 5 anni prima della randomizzazione; ECCEZIONI: cancro della pelle non melanoma o carcinoma in situ della cervice o tumori con basso potenziale metastatico (ad es. cancro alla prostata con punteggio di Gleason 6) trattato con terapia curativa; NOTA: se c'è una storia o un precedente tumore maligno, non devono ricevere altri trattamenti specifici per il loro cancro
• Anamnesi o evidenza clinica di metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) o carcinomatosi leptomeningea, ad eccezione degli individui che hanno precedentemente trattato metastasi del SNC, sono asintomatici e non hanno avuto necessità di steroidi o farmaci antiepilettici per = < 6 mesi prima della randomizzazione; Nota: lo screening con studi di imaging del SNC (tomografia computerizzata [TC] o risonanza magnetica [MRI]) è richiesto solo se clinicamente indicato o se il soggetto ha una storia di metastasi del SNC

• Anomalie gastrointestinali clinicamente significative che possono aumentare il rischio di sanguinamento gastrointestinale inclusi, ma non limitati a:

  • Ulcera peptica attiva
  • Lesioni metastatiche intraluminali note con rischio di sanguinamento
  • Malattie infiammatorie intestinali (ad es. colite ulcerosa, morbo di Crohn) o altre condizioni gastrointestinali con aumentato rischio di perforazione
  • Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale = < 28 giorni prima della randomizzazione

  • Anomalie gastrointestinali clinicamente significative che possono influenzare l'assorbimento del prodotto sperimentale, inclusi, ma non limitati a:

    • Sindrome da malassorbimento
    • Qualsiasi precedente resezione importante dello stomaco o dell'intestino tenue
• Intervallo QT corretto (QTc) > 480 msec utilizzando la formula di Bazett
• Assunzione di farmaci o sostanze a rischio di torsione di punta; Nota: farmaci o sostanze nell'elenco ?Farmaci con rischio di torsione di punta? sono vietati; farmaci o sostanze nell'elenco ?Farmaci con Rischio Possibile o Condizionato di Torsioni di Punta? può essere utilizzato durante lo studio con estrema cautela e attento monitoraggio

• Trattamento con una delle seguenti terapie antitumorali =< 14 giorni prima della registrazione:

  • Radioterapia
  • Chirurgia o embolizzazione tumorale
  • Chemioterapia, immunoterapia
  • Terapia biologica
  • Terapia investigativa
  • Terapia ormonale
• Pregresso trapianto autologo o allogenico di organi o tessuti
• Intervento chirurgico importante elettivo o pianificato da eseguire durante il corso della sperimentazione
• Ricezione di farmaci o sostanze che sono inibitori forti o moderati del CYP3A4; l'uso di inibitori forti o moderati è proibito =< 7 giorni prima della randomizzazione
• Assunzione di farmaci o sostanze che inducono il CYP3A4; l'uso di induttori è proibito =< 7 giorni prima della randomizzazione
• Deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD) (es. sotto i limiti normali)
• Malattia renale allo stadio terminale (velocità di filtrazione glomerulare stimata [GFR] < 55 ml/min/area di superficie corporea [BSA]), a meno che la clearance della creatinina stimata da Cockcroft Gault sia >= 55 ml/min prima della randomizzazione
• Storia dei calcoli di ossalato di calcio
• Storia di sovraccarico di ferro
• Incapace di ingoiare farmaci per via orale
• Storia di infarto miocardico = < 6 mesi, CHF sintomatico attuale o frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 40% o > disfunzione diastolica di grado 2, senza sintomi o segni di insufficienza cardiaca