Pazopanib hydroklorid med eller uten askorbinsyre ved behandling av pasienter med nyrekreft som er metastatisk eller ikke kan fjernes ved kirurgi

Inklusjonskriterier:

• Histologisk bekreftelse av klarcellet nyrekreft
• Dokumentert metastatisk eller ikke-opererbar sykdom og minst én målbar lesjon ved responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) kriterier; MERK: Nefrektomi eller ablasjon av primærtumoren er tillatt før registrering
• Ingen tidligere systemisk behandling for klarcellet nyrekreft eller har utviklet seg etter immunterapi som ipilimumab pluss nivolumab i første linje; andre immunterapier (f. interleukin-2) eller ytterligere immunterapilinjer kan tillates etter diskusjon med hovedforskeren
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) 0, 1 eller 2
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1500/mm^3 (oppnådd =< 21 dager før registrering)
• Blodplater (PLT) >= 100 000/mm^3 (oppnådd =< 21 dager før registrering)
• Hemoglobin (Hgb) >= 9,0 g/dL (oppnådd =< 21 dager før registrering); MERK: Forsøkspersonene kan ikke ha hatt transfusjon =< 7 dager etter registrering

• Totalt bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN) (oppnådd =< 21 dager før registrering)

  • MERK: For bilirubinøkning 1 til 1,5 x ULN, er alaninaminotransferase (ALT) over 1,5 x ULN (øvre normalgrense) ikke tillatt
  • MERK: For bilirubinøkning 1 til 1,5 x ULN er aspartataminotransferase (AST) over 1,5 x ULN (øvre normalgrense) ikke tillatt
• Alaninaminotransferase (ALT) < 2,5 X ULN, med normalt bilirubin (oppnådd =< 21 dager før registrering); MERK: Samtidige økninger i bilirubin og ALAT over 1,5 x ULN (øvre normalgrense) er ikke tillatt
• Aspartataminotransferase (AST) < 2,5 X ULN, med normalt bilirubin (oppnådd =< 21 dager før registrering); MERK: Samtidig økning i bilirubin og ASAT over 1,5 x ULN (øvre normalgrense) er ikke tillatt
• Kreatinin =< 1,5 mg/dl ELLER kreatinin > 1,5 mg/dl, estimert kreatininclearance må være >= 55 ml/minutt ved Cockcroft Gault-formel (oppnådd =< 21 dager før registrering)
• International normalized ratio (INR) og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN (oppnådd =< 21 dager før registrering); MERK: Dette gjelder kun for pasienter som ikke får terapeutisk antikoagulasjon; Pasienter som får terapeutisk antikoagulasjon bør ha en stabil dose

• Personer i ikke-fertil alder, eller personer i fertil alder med negativ serumgraviditetstest =< 7 dager før randomisering og villige til å praktisere total avholdenhet eller bruke en svært effektiv prevensjonsmetode, som skissert nedenfor:

  • Ikke-fertil potensial (dvs. fysiologisk ute av stand til å bli gravid), inkludert kvinnelige individer som har hatt følgende:

    • En hysterektomi
    • En bilateral ooforektomi (ovariektomi)
    • En bilateral tubal ligering
    • Er postmenopausal
    • MERK: Personer som ikke bruker hormonerstatningsterapi (HRT) må ha opplevd totalt opphør av menstruasjonen i >= 1 år og være eldre enn 45 år, ELLER, i tvilsomme tilfeller, ha en follikkelstimulerende hormon (FSH) verdi > 40 mIU /ml og en østradiolverdi < 40 pg/ml (< 140 pmol/L); forsøkspersoner som bruker HRT må ha opplevd total seponering av menstruasjonen i >= 1 år og være eldre enn 45 år ELLER ha hatt dokumentert tegn på overgangsalder basert på FSH- og østradiolkonsentrasjoner før oppstart av HRT
  • Fertilitet, inkludert enhver person som har hatt en negativ serumgraviditetstest, =< 7 dager før randomisering

  • godtar å bruke adekvat prevensjon; Akseptable prevensjonsmetoder, når de brukes konsekvent og i samsvar med både produktetiketten og instruksjonene til legen, er som følger:

    • Fullstendig avholdenhet fra samleie i 14 dager før eksponering for undersøkelsesproduktet, gjennom doseringsperioden, og i minst 21 dager etter siste dose av undersøkelsesproduktet
    • Oral prevensjon, enten kombinert eller gestagen alene
    • Intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS) med en dokumentert feilrate på mindre enn 1 % per år
    • Mannlig partnersterilisering (vasektomi med dokumentasjon av azoospermi) før den kvinnelige personen deltok i studien, og denne mannen er den eneste partneren for den personen
    • Dobbel barrieremetode: kondom og en okklusiv hette (diafragma eller cervical/hvelvhetter) med et vaginalt sæddrepende middel (skum/gel/film/krem/stikkpille)
• Gi informert skriftlig samtykke
• Villig til å levere arkivvevsprøver for korrelative forskningsformål

Ekskluderingskriterier:

• Noen av følgende:

  • Enkeltpersoner/eller personer som er sykepleier
  • Enkeltperson/eller personer som er gravide
  • Individer/eller personer i fertil alder som ikke er villige til å bruke adekvat prevensjon
• Komorbide systemiske sykdommer eller andre alvorlige samtidige sykdommer som, etter etterforskerens vurdering, ville gjøre pasienten upassende for å delta i denne studien eller vesentlig forstyrre den riktige vurderingen av sikkerhet og toksisitet til de foreskrevne regimene
• Immunkompromitterte pasienter (annet enn det som er relatert til bruk av kortikosteroider) inkludert pasienter som er kjent for å være positive med humant immunsviktvirus (HIV).
• Tidligere behandling med pazopanib eller andre tyrosinkinasehemmere for malignitet

• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til:

  • Kronisk pågående eller aktiv infeksjon
  • Symptomatisk anemi
  • Ukontrollert hypertensjon (definert som systolisk blodtrykk [SBP] på >= 160 mmHg eller diastolisk blodtrykk [DBP] på >= 100 mmHg)
  • Symptomatisk kongestiv hjertesvikt som definert av New York Heart Association (NYHA) (ekskluderer ikke kongestiv hjertesvikt i klasse III [CHF])
  • Ustabil angina pectoris
  • Hjertearytmi
  • Bevis på aktiv blødning eller blødende diatese
  • Psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav
  • Eventuelle andre alvorlige ukontrollerte medisinske lidelser etter etterforskerens mening
• Anamnese med en større tromboembolisk hendelse =< 6 måneder før randomisering, inkludert cerebrovaskulær ulykke, forbigående iskemisk angrep (TIA), hjerteinfarkt, symptomatisk lungeemboli (PE) eller ubehandlet dyp venetrombose (DVT), eller koronar bypassoperasjon; MERK: Personer med nylig DVT eller asymptomatisk PE som har blitt behandlet med terapeutiske antikoagulasjonsmidler i minst 6 uker er kvalifisert
• Mottar ethvert annet undersøkelsesmiddel som vil bli vurdert som en behandling for den primære neoplasmen
• Annen aktiv malignitet =< 5 år før randomisering; UNNTAK: Ikke-melanom hudkreft eller karsinom-in-situ i livmorhalsen, eller kreft med lavt metastatisk potensial (f.eks. Gleason score 6 prostatakreft) behandlet med kurativ terapi; MERK: Hvis det er en historie eller tidligere malignitet, må de ikke motta annen spesifikk behandling for kreften deres
• Anamnese eller kliniske bevis på metastaser i sentralnervesystemet (CNS) eller leptomeningeal karsinomatose, unntatt for personer som tidligere har behandlet CNS-metastaser, er asymptomatiske og ikke har hatt behov for steroider eller anti-anfallsmedisiner i =< 6 måneder før randomisering; Merk: Screening med CNS-avbildningsstudier (computertomografi [CT] eller magnetisk resonanstomografi [MRI]) er kun nødvendig hvis det er klinisk indisert eller hvis personen har en historie med CNS-metastaser

• Klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter som kan øke risikoen for gastrointestinal blødning, inkludert, men ikke begrenset til:

  • Aktiv magesårsykdom
  • Kjente intraluminale metastatiske lesjoner med risiko for blødning
  • Inflammatorisk tarmsykdom (f. ulcerøs kolitt, Crohns sykdom), eller andre gastrointestinale tilstander med økt risiko for perforering
  • Anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforasjon eller intraabdominal abscess =< 28 dager før randomisering

  • Klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter som kan påvirke absorpsjonen av undersøkelsesproduktet inkludert, men ikke begrenset til:

    • Malabsorpsjonssyndrom
    • Enhver tidligere større reseksjon av magen eller tynntarmen
• Korrigert QT-intervall (QTc) > 480 msek med Bazetts formel
• Motta medisiner eller stoffer med risiko for Torsades de Pointes; Merk: medisiner eller stoffer på listen ?Medikamenter med risiko for Torsades de Pointes? er forbudt; medisiner eller stoffer på listen ?Medikamenter med mulig eller betinget risiko for Torsades de Pointes? kan brukes mens du studerer med ekstrem forsiktighet og nøye overvåking

• Behandling med noen av følgende anti-kreftbehandlinger =< 14 dager før registrering:

  • Strålebehandling
  • Kirurgi eller tumorembolisering
  • Kjemoterapi, immunterapi
  • Biologisk terapi
  • Utredningsterapi
  • Hormonell terapi
• Tidligere autolog eller allogen organ- eller vevstransplantasjon
• Elektiv eller planlagt større operasjon som skal utføres i løpet av forsøket
• motta medisiner eller stoffer som er sterke eller moderate hemmere av CYP3A4; bruk av sterke eller moderate hemmere er forbudt =< 7 dager før randomisering
• mottar medisiner eller stoffer som induserer CYP3A4; bruk av induktorer er forbudt =< 7 dager før randomisering
• Glukose-6-fosfatdehydrogenase (G6PD) mangel (dvs. under normale grenser)
• Sluttstadium nyresykdom (estimert glomerulær filtrasjonshastighet [GFR] < 55 ml/min/kroppsoverflate [BSA]), med mindre den estimerte kreatininclearance av Cockcroft Gault er >= 55 ml/min før randomisering
• Historie om kalsiumoksalatsteiner
• Historie om overbelastning av jern
• Kan ikke svelge orale medisiner
• Anamnese med hjerteinfarkt =< 6 måneder, nåværende symptomatisk CHF eller venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 40 % eller > grad 2 diastolisk dysfunksjon, uten symptomer eller tegn på hjertesvikt