Pazopanibhydrochlorid mit oder ohne Ascorbinsäure bei der Behandlung von Patienten mit Nierenkrebs, der metastasiert ist oder nicht operativ entfernt werden kann

Einschlusskriterien:

• Histologische Bestätigung eines klarzelligen Nierenkrebses
• Dokumentierte metastatische oder inoperable Erkrankung und mindestens eine messbare Läsion nach den Kriterien der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST); HINWEIS: Nephrektomie oder Ablation des Primärtumors ist vor der Registrierung zulässig
• Keine vorherige systemische Therapie bei klarzelligem Nierenkrebs oder Fortschreiten nach einer Immuntherapie wie Ipilimumab plus Nivolumab in der ersten Linie; andere Immuntherapien (z. Interleukin-2) oder zusätzliche Immuntherapielinien können nach Rücksprache mit dem Hauptprüfarzt zugelassen werden
• Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 oder 2
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1500/mm^3 (erhalten =< 21 Tage vor der Registrierung)
• Blutplättchen (PLT) >= 100.000/mm^3 (erhalten =< 21 Tage vor der Registrierung)
• Hämoglobin (Hgb) >= 9,0 g/dL (erhalten =< 21 Tage vor Registrierung); HINWEIS: Die Probanden hatten möglicherweise keine Transfusion =< 7 Tage nach der Registrierung

• Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (erhalten = < 21 Tage vor Registrierung)

  • HINWEIS: Bei einem Bilirubinanstieg von 1 bis 1,5 x ULN ist die Alaninaminotransferase (ALT) über 1,5 x ULN (Obergrenze des Normalwerts) nicht zulässig
  • HINWEIS: Bei einer Bilirubinerhöhung von 1 bis 1,5 x ULN ist eine Aspartataminotransferase (AST) über 1,5 x ULN (Obergrenze des Normalwerts) nicht zulässig
• Alanin-Aminotransferase (ALT) < 2,5 x ULN, mit normalem Bilirubin (erhalten = < 21 Tage vor der Registrierung); HINWEIS: Gleichzeitige Erhöhungen von Bilirubin und ALT über 1,5 x ULN (Obergrenze des Normalwerts) sind nicht zulässig
• Aspartataminotransferase (AST) < 2,5 x ULN, mit normalem Bilirubin (erhalten = < 21 Tage vor Registrierung); HINWEIS: Gleichzeitige Erhöhungen von Bilirubin und AST über 1,5 x ULN (Obergrenze des Normalwerts) sind nicht zulässig
• Kreatinin = < 1,5 mg/dl ODER Kreatinin > 1,5 mg/dl, die geschätzte Kreatinin-Clearance muss >= 55 ml/Minute laut Cockcroft-Gault-Formel sein (erhalten =< 21 Tage vor der Registrierung)
• International Normalized Ratio (INR) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5 x ULN (erhalten = < 21 Tage vor Registrierung); HINWEIS: Dies gilt nur für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten; Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten, sollten eine stabile Dosis erhalten

• Personen im nicht gebärfähigen Alter oder Personen im gebärfähigen Alter mit negativem Serum-Schwangerschaftstest = < 7 Tage vor der Randomisierung und bereit, völlige Abstinenz zu praktizieren oder eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden, wie unten beschrieben:

  • Nicht gebärfähiges Potenzial (d. h. physiologisch unfähig, schwanger zu werden), einschließlich aller weiblichen Personen, die Folgendes hatten:

    • Eine Hysterektomie
    • Eine bilaterale Ovarektomie (Ovarektomie)
    • Eine bilaterale Tubenligatur
    • Ist postmenopausal
    • HINWEIS: Personen, die keine Hormonersatztherapie (HRT) anwenden, müssen seit >= 1 Jahr vollständig ausgeblieben sein und älter als 45 Jahre sein ODER, in fraglichen Fällen, einen Wert des follikelstimulierenden Hormons (FSH) > 40 mIU haben /mL und einen Östradiolwert < 40 pg/mL (< 140 pmol/L); Personen, die eine HRT anwenden, müssen seit >= 1 Jahr vollständig ausgeblieben sein und älter als 45 Jahre sein ODER vor Beginn der HRT dokumentierte Anzeichen einer Menopause basierend auf FSH- und Estradiolkonzentrationen haben
  • Gebärfähigkeit, einschließlich aller Personen, die einen negativen Schwangerschaftstest im Serum hatten, = < 7 Tage vor der Randomisierung

  • Stimmt zu, eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden; Zulässige Verhütungsmethoden sind bei konsequenter Anwendung und in Übereinstimmung sowohl mit dem Produktetikett als auch mit den Anweisungen des Arztes wie folgt:

    • Vollständige Abstinenz vom Geschlechtsverkehr für 14 Tage vor der Exposition gegenüber dem Prüfpräparat, während des Dosierungszeitraums und für mindestens 21 Tage nach der letzten Dosis des Prüfpräparats
    • Orales Kontrazeptivum, entweder kombiniert oder Gestagen allein
    • Intrauterinpessar (IUP) oder Intrauterinsystem (IUS) mit einer dokumentierten Ausfallrate von weniger als 1 % pro Jahr
    • Sterilisation des männlichen Partners (Vasektomie mit Dokumentation der Azoospermie) vor dem Eintritt der weiblichen Testperson in die Studie, und dieser Mann ist der einzige Partner für diese Testperson
    • Doppelte Barrieremethode: Kondom und Verschlusskappe (Zwerchfell- oder Gebärmutterhals-/Wölbungskappen) mit vaginalem Spermizid (Schaum/Gel/Folie/Creme/Zäpfchen)
• Geben Sie eine informierte schriftliche Zustimmung
• Bereit, Archivgewebeproben für korrelative Forschungszwecke zur Verfügung zu stellen

Ausschlusskriterien:

• Eines der folgenden:

  • Einzelpersonen/oder Personen, die pflegen
  • Person/oder Personen, die schwanger sind
  • Personen/oder Personen im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden
• Komorbide systemische Erkrankungen oder andere schwere Begleiterkrankungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen oder die ordnungsgemäße Bewertung der Sicherheit und Toxizität der verschriebenen Therapien erheblich beeinträchtigen würden
• Immungeschwächte Patienten (mit Ausnahme derjenigen, die mit der Anwendung von Kortikosteroiden in Verbindung stehen), einschließlich Patienten, von denen bekannt ist, dass sie positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind
• Frühere Behandlung mit Pazopanib oder anderen Tyrosinkinase-Inhibitoren gegen Malignität

• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Chronisch andauernde oder aktive Infektion
  • Symptomatische Anämie
  • Unkontrollierte Hypertonie (definiert als systolischer Blutdruck [SBP] von >= 160 mmHg oder diastolischer Blutdruck [DBP] von >= 100 mmHg)
  • Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz gemäß der Definition der New York Heart Association (NYHA) (schließt kongestive Herzinsuffizienz der Klasse III [CHF] nicht aus)
  • Instabile Angina pectoris
  • Herzrythmusstörung
  • Nachweis einer aktiven Blutung oder Blutungsdiathese
  • Psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würden
  • Alle anderen schwerwiegenden unkontrollierten medizinischen Störungen nach Meinung des Prüfarztes
• Vorgeschichte eines schweren thromboembolischen Ereignisses =< 6 Monate vor Randomisierung, einschließlich zerebrovaskulärer Insult, transitorischer ischämischer Attacke (TIA), Myokardinfarkt, symptomatischer Lungenembolie (LE) oder unbehandelter tiefer Venenthrombose (TVT) oder Koronararterien-Bypassoperation; HINWEIS: Patienten mit kürzlich aufgetretener TVT oder asymptomatischer LE, die mindestens 6 Wochen lang mit therapeutischen Antikoagulanzien behandelt wurden, sind teilnahmeberechtigt
• Erhalt eines anderen Prüfpräparats, das als Behandlung für das primäre Neoplasma in Betracht gezogen würde
• Andere aktive Malignität = < 5 Jahre vor Randomisierung; AUSNAHMEN: Nichtmelanozytärer Hautkrebs oder Carcinoma-in-situ des Gebärmutterhalses oder Krebsarten mit geringem Metastasierungspotenzial (z. Gleason-Score 6 Prostatakrebs) behandelt mit kurativer Therapie; HINWEIS: Wenn es eine Vorgeschichte oder eine frühere bösartige Erkrankung gibt, dürfen sie keine andere spezifische Behandlung für ihren Krebs erhalten
• Anamnese oder klinischer Nachweis von Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) oder leptomeningealer Karzinomatose, außer bei Personen, die zuvor ZNS-Metastasen behandelt haben, asymptomatisch sind und für =< 6 Monate vor der Randomisierung keinen Bedarf an Steroiden oder Antiepileptika hatten; Hinweis: Screening mit bildgebenden Untersuchungen des ZNS (Computertomographie [CT] oder Magnetresonanztomographie [MRT]) ist nur erforderlich, wenn dies klinisch indiziert ist oder wenn der Patient in der Vorgeschichte ZNS-Metastasen hatte

• Klinisch signifikante gastrointestinale Anomalien, die das Risiko für gastrointestinale Blutungen erhöhen können, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Aktive Ulkuskrankheit
  • Bekannte intraluminale metastatische(n) Läsion(en) mit Blutungsrisiko
  • Entzündliche Darmerkrankungen (z. Colitis ulcerosa, Morbus Crohn) oder andere gastrointestinale Erkrankungen mit erhöhtem Perforationsrisiko
  • Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation oder intraabdomineller Abszess in der Anamnese = < 28 Tage vor Randomisierung

  • Klinisch signifikante gastrointestinale Anomalien, die die Resorption des Prüfpräparats beeinträchtigen können, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

    • Malabsorptionssyndrom
    • Jede vorherige größere Resektion des Magens oder Dünndarms
• Korrigiertes QT-Intervall (QTc) > 480 ms nach der Formel von Bazett
• Einnahme von Medikamenten oder Substanzen mit Torsades de Pointes-Risiko; Hinweis: Medikamente oder Substanzen auf der Liste ?Medikamente mit Torsades de Pointes-Risiko? sind verboten; Medikamente oder Substanzen auf der Liste ?Arzneimittel mit möglichem oder bedingtem Risiko von Torsades de Pointes? kann während der Studie mit äußerster Vorsicht und sorgfältiger Überwachung verwendet werden

• Behandlung mit einer der folgenden Krebstherapien = < 14 Tage vor der Registrierung:

  • Strahlentherapie
  • Operation oder Tumorembolisation
  • Chemotherapie, Immuntherapie
  • Biologische Therapie
  • Untersuchungstherapie
  • Hormonelle Therapie
• Vorherige autologe oder allogene Organ- oder Gewebetransplantation
• Gewählter oder geplanter größerer chirurgischer Eingriff, der im Verlauf der Studie durchgeführt werden soll
• Einnahme von Medikamenten oder Substanzen, die starke oder mäßige Inhibitoren von CYP3A4 sind; Die Verwendung starker oder mäßiger Inhibitoren ist < 7 Tage vor der Randomisierung verboten
• Einnahme von Medikamenten oder Substanzen, die Induktoren von CYP3A4 sind; die Verwendung von Induktoren ist verboten =< 7 Tage vor der Randomisierung
• Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PD)-Mangel (d. h. unter normalen Grenzen)
• Nierenerkrankung im Endstadium (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [GFR] < 55 ml/min/Körperoberfläche [KOF]), es sei denn, die geschätzte Kreatinin-Clearance gemäß Cockcroft Gault beträgt vor der Randomisierung >= 55 ml/min
• Geschichte der Calciumoxalatsteine
• Geschichte der Eisenüberladung
• Unfähig, orale Medikamente zu schlucken
• Myokardinfarkt in der Vorgeschichte = < 6 Monate, aktuelle symptomatische CHF oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 40 % oder diastolische Dysfunktion > Grad 2, ohne Symptome oder Anzeichen einer Herzinsuffizienz