Cloridrato de pazopanibe com ou sem ácido ascórbico no tratamento de pacientes com câncer renal metastático ou que não pode ser removido por cirurgia

Critério de inclusão:

• Confirmação histológica de câncer renal de células claras
• Doença metastática ou irressecável documentada e pelo menos uma lesão mensurável pelos critérios Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST); NOTA: A nefrectomia ou ablação do tumor primário é permitida antes da inscrição
• Nenhuma terapia sistêmica anterior para câncer renal de células claras ou progrediu após imunoterapia, como ipilimumabe mais nivolumabe na primeira linha; outras imunoterapias (por ex. interleucina-2) ou linhas adicionais de imunoterapia podem ser permitidas após discussão com o investigador principal
• Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 ou 2
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1500/mm^3 (obtida =< 21 dias antes do registro)
• Plaquetas (PLT) >= 100.000/mm^3 (obtido =< 21 dias antes do registro)
• Hemoglobina (Hgb) >= 9,0 g/dL (obtida =< 21 dias antes do registro); NOTA: Os indivíduos podem não ter recebido uma transfusão =< 7 dias de registro

• Bilirrubina Total =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) (obtido =< 21 dias antes do registro)

  • NOTA: Para elevação de bilirrubina de 1 a 1,5 x LSN, alanina aminotransferase (ALT) acima de 1,5 x LSN (limite superior do normal) não é permitida
  • NOTA: Para elevação de bilirrubina de 1 a 1,5 x LSN, aspartato aminotransferase (AST) acima de 1,5 x LSN (limite superior do normal) não é permitido
• Alanina aminotransferase (ALT) < 2,5 X LSN, com bilirrubina normal (obtida =< 21 dias antes do registro); NOTA: Elevações concomitantes de bilirrubina e ALT acima de 1,5 x LSN (limite superior do normal) não são permitidas
• Aspartato aminotransferase (AST) < 2,5 X LSN, com bilirrubina normal (obtida =< 21 dias antes do registro); NOTA: Elevações concomitantes de bilirrubina e AST acima de 1,5 x LSN (limite superior do normal) não são permitidas
• Creatinina =< 1,5 mg/dl OU creatinina > 1,5 mg/dl, a depuração estimada da creatinina deve ser >= 55 mL/minuto pela fórmula Cockcroft Gault (obtida =< 21 dias antes do registro)
• Razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) =< 1,5 x LSN (obtido =< 21 dias antes do registro); NOTA: Isso se aplica apenas a pacientes que não estão recebendo anticoagulação terapêutica; pacientes recebendo anticoagulação terapêutica devem estar em uma dose estável

• Indivíduos sem potencial para engravidar ou indivíduos com potencial para engravidar com teste de gravidez sérico negativo = < 7 dias antes da randomização e dispostos a praticar abstinência total ou usar um método contraceptivo altamente eficaz, conforme descrito abaixo:

  • Potencial não fértil (ou seja, fisiologicamente incapaz de engravidar), incluindo qualquer indivíduo do sexo feminino que tenha tido o seguinte:

    • Uma histerectomia
    • Uma ooforectomia bilateral (ovariectomia)
    • Uma ligadura tubária bilateral
    • Está na pós-menopausa
    • NOTA: Indivíduos que não usam terapia de reposição hormonal (TRH) devem ter cessado totalmente a menstruação por >= 1 ano e ter mais de 45 anos de idade, OU, em casos questionáveis, ter um valor de hormônio folículo estimulante (FSH) > 40 mIU /mL e valor de estradiol < 40 pg/mL (< 140 pmol/L); indivíduos em uso de TRH devem ter cessado totalmente a menstruação por >= 1 ano e ter mais de 45 anos de idade OU ter evidências documentadas de menopausa com base nas concentrações de FSH e estradiol antes do início da TRH
  • Potencial para engravidar, incluindo qualquer indivíduo que teve um teste de gravidez sérico negativo, = < 7 dias antes da randomização

  • Concorda em usar métodos contraceptivos adequados; métodos contraceptivos aceitáveis, quando usados ​​consistentemente e de acordo com o rótulo do produto e as instruções do médico, são os seguintes:

    • Abstinência total de relações sexuais por 14 dias antes da exposição ao produto experimental, durante o período de dosagem e por pelo menos 21 dias após a última dose do produto experimental
    • Anticoncepcional oral, combinado ou progestágeno isolado
    • Dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU) com uma taxa de falha documentada inferior a 1% ao ano
    • Esterilização do parceiro masculino (vasectomia com documentação de azoospermia) antes da entrada da mulher no estudo, e este homem é o único parceiro para essa pessoa
    • Método de dupla barreira: preservativo e capa oclusiva (diafragma ou capa cervical/abóbada) com agente espermicida vaginal (espuma/gel/filme/creme/supositório)
• Fornecer consentimento informado por escrito
• Disposto a fornecer amostras de tecido de arquivo para fins de pesquisa correlata

Critério de exclusão:

• Qualquer um dos seguintes:

  • Indivíduos/ou pessoas que estão amamentando
  • Indivíduo/ou pessoas grávidas
  • Indivíduos/ou pessoas com potencial para engravidar que não desejam empregar métodos contraceptivos adequados
• Doenças sistêmicas comórbidas ou outras doenças concomitantes graves que, na opinião do investigador, tornariam o paciente inadequado para a entrada neste estudo ou interfeririam significativamente na avaliação adequada da segurança e toxicidade dos regimes prescritos
• Pacientes imunocomprometidos (exceto aqueles relacionados ao uso de corticosteroides), incluindo pacientes sabidamente positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV)
• Histórico prévio de tratamento com pazopanibe ou qualquer outro tratamento com inibidores de tirosina quinase para malignidade

• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a:

  • Infecção crônica em curso ou ativa
  • anemia sintomática
  • Hipertensão não controlada (definida como pressão arterial sistólica [PAS] >= 160 mmHg ou pressão arterial diastólica [PAD] >= 100 mmHg)
  • Insuficiência cardíaca congestiva sintomática conforme definido pela New York Heart Association (NYHA) (não exclui insuficiência cardíaca congestiva [ICC] classe III)
  • Angina de peito instável
  • Arritmia cardíaca
  • Evidência de sangramento ativo ou diátese hemorrágica
  • Doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
  • Quaisquer outros distúrbios médicos graves não controlados na opinião do investigador
• História de evento tromboembólico maior = < 6 meses antes da randomização, incluindo acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório (AIT), infarto do miocárdio, embolia pulmonar sintomática (EP) ou trombose venosa profunda (TVP) não tratada ou cirurgia de revascularização do miocárdio; NOTA: Indivíduos com TVP recente ou EP assintomática que foram tratados com agentes anticoagulantes terapêuticos por pelo menos 6 semanas são elegíveis
• Receber qualquer outro agente em investigação que possa ser considerado como tratamento para a neoplasia primária
• Outra malignidade ativa = < 5 anos antes da randomização; EXCEÇÕES: Câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ do colo do útero, ou cânceres com baixo potencial metastático (p. Gleason score 6 câncer de próstata) tratado com terapia curativa; NOTA: Se houver histórico ou malignidade anterior, eles não devem estar recebendo outro tratamento específico para o câncer
• História ou evidência clínica de metástases do sistema nervoso central (SNC) ou carcinomatose leptomeníngea, exceto para indivíduos que trataram metástases do SNC previamente, são assintomáticos e não tiveram necessidade de esteróides ou medicação anticonvulsivante por = < 6 meses antes da randomização; Nota: A triagem com estudos de imagem do SNC (tomografia computadorizada [TC] ou ressonância magnética [MRI]) é necessária apenas se clinicamente indicada ou se o indivíduo tiver um histórico de metástases do SNC

• Anormalidades gastrointestinais clinicamente significativas que podem aumentar o risco de sangramento gastrointestinal, incluindo, entre outros:

  • Úlcera péptica ativa
  • Lesão(ões) metastática(s) intraluminal(is) conhecida(s) com risco de sangramento
  • Doença inflamatória intestinal (por ex. colite ulcerativa, doença de Crohn) ou outras condições gastrointestinais com risco aumentado de perfuração
  • História de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal = < 28 dias antes da randomização

  • Anormalidades gastrointestinais clinicamente significativas que podem afetar a absorção do produto experimental, incluindo, entre outras:

    • Síndrome de má absorção
    • Qualquer grande ressecção anterior do estômago ou intestino delgado
• Intervalo QT corrigido (QTc) > 480 mseg usando a fórmula de Bazett
• Receber quaisquer medicamentos ou substâncias com risco de Torsades de Pointes; Obs: medicamentos ou substâncias da lista ?Medicamentos com Risco de Torsades de Pointes? são proibidos; medicamentos ou substâncias da lista ?Drogas com Risco Possível ou Condicional de Torsades de Pointes? pode ser usado durante o estudo com extrema cautela e monitoramento cuidadoso

• Tratamento com qualquer uma das seguintes terapias anticancerígenas =< 14 dias antes do registro:

  • Radioterapia
  • Cirurgia ou embolização tumoral
  • Quimioterapia, imunoterapia
  • terapia biológica
  • terapia investigativa
  • terapia hormonal
• Transplante autólogo ou alogênico prévio de órgãos ou tecidos
• Cirurgia de grande porte eletiva ou planejada a ser realizada durante o estudo
• Receber quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam inibidores fortes ou moderados do CYP3A4; uso de inibidores fortes ou moderados são proibidos = < 7 dias antes da randomização
• Receber quaisquer medicamentos ou substâncias indutoras do CYP3A4; o uso de indutores é proibido =< 7 dias antes da randomização
• Deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) (ou seja, abaixo dos limites normais)
• Doença renal terminal (taxa de filtração glomerular estimada [GFR] < 55 ml/min/área de superfície corporal [ASC]), a menos que a depuração estimada de creatinina por Cockcroft Gault seja >= 55 ml/min antes da randomização
• História de cálculos de oxalato de cálcio
• História de sobrecarga de ferro
• Incapaz de engolir medicamentos orais
• História de infarto do miocárdio = < 6 meses, atual ICC sintomática ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 40% ou > grau 2 de disfunção diastólica, sem sintomas ou sinais de insuficiência cardíaca