Pazopanib-hydrochloride met of zonder ascorbinezuur bij de behandeling van patiënten met nierkanker die uitgezaaid is of niet operatief kan worden verwijderd

Inclusiecriteria:

• Histologische bevestiging van nierkanker met heldere cellen
• Gedocumenteerde metastatische of inoperabele ziekte en ten minste één meetbare laesie volgens de criteria voor responsevaluatie bij solide tumoren (RECIST); OPMERKING: Nefrectomie of ablatie van de primaire tumor is toegestaan ​​voorafgaand aan inschrijving
• Geen eerdere systemische therapie voor nierkanker met heldere cellen of progressie na immunotherapie zoals ipilimumab plus nivolumab in de eerste lijn; andere immunotherapieën (bijv. interleukine-2) of aanvullende lijnen van immunotherapie kunnen worden toegestaan ​​na overleg met de hoofdonderzoeker
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus (PS) 0, 1 of 2
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1500/mm^3 (verkregen =< 21 dagen voorafgaand aan registratie)
• Bloedplaatjes (PLT) >= 100.000/mm^3 (verkregen =< 21 dagen voorafgaand aan registratie)
• Hemoglobine (Hgb) >= 9,0 g/dL (verkregen =< 21 dagen voorafgaand aan registratie); OPMERKING: Proefpersonen hebben mogelijk geen transfusie gehad =< 7 dagen na registratie

• Totaal bilirubine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) (verkregen =< 21 dagen voorafgaand aan registratie)

  • OPMERKING: Voor bilirubineverhogingen van 1 tot 1,5 x ULN is alanineaminotransferase (ALAT) boven 1,5 x ULN (bovengrens van normaal) niet toegestaan
  • OPMERKING: Voor bilirubineverhogingen van 1 tot 1,5 x ULN is aspartaataminotransferase (AST) boven 1,5 x ULN (bovengrens van normaal) niet toegestaan
• Alanine-aminotransferase (ALT) < 2,5 x ULN, met normale bilirubine (verkregen =< 21 dagen voorafgaand aan registratie); OPMERKING: Gelijktijdige verhogingen van bilirubine en ALAT boven 1,5 x ULN (bovengrens van normaal) zijn niet toegestaan
• Aspartaataminotransferase (AST) < 2,5 x ULN, met normale bilirubine (verkregen =< 21 dagen voorafgaand aan registratie); OPMERKING: Gelijktijdige verhogingen van bilirubine en ASAT boven 1,5 x ULN (bovengrens van normaal) zijn niet toegestaan
• Creatinine =< 1,5 mg/dl OF creatinine > 1,5 mg/dl, geschatte creatinineklaring moet >= 55 ml/minuut zijn volgens Cockcroft Gault-formule (verkregen =< 21 dagen voorafgaand aan registratie)
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) =< 1,5 x ULN (verkregen =< 21 dagen voorafgaand aan registratie); OPMERKING: Dit is alleen van toepassing op patiënten die geen therapeutische antistolling krijgen; patiënten die therapeutische antistolling krijgen, moeten een stabiele dosis krijgen

• Personen die niet zwanger kunnen worden, of personen die zwanger kunnen worden met een negatieve serumzwangerschapstest =< 7 dagen voorafgaand aan randomisatie en bereid zijn tot volledige onthouding of een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken, zoals hieronder beschreven:

  • Niet-vruchtbaar potentieel (d.w.z. fysiologisch niet in staat om zwanger te worden), inclusief elke vrouwelijke persoon die het volgende heeft gehad:

    • Een hysterectomie
    • Een bilaterale ovariëctomie (ovariëctomie)
    • Een bilaterale afbinding van de eileiders
    • Is postmenopauzaal
    • OPMERKING: Proefpersonen die geen hormoonvervangingstherapie (HST) gebruiken, moeten >= 1 jaar volledig gestopt zijn met menstrueren en ouder zijn dan 45 jaar OF, in twijfelachtige gevallen, een follikelstimulerend hormoon (FSH)-waarde > 40 mIU hebben /ml en een oestradiolwaarde < 40 pg/ml (< 140 pmol/L); proefpersonen die HST gebruiken, moeten een totale stopzetting van de menstruatie hebben ervaren gedurende >= 1 jaar en ouder zijn dan 45 jaar OF gedocumenteerd bewijs van de menopauze hebben gehad op basis van FSH- en oestradiolconcentraties voorafgaand aan de start van HST
  • Mogelijkheid om kinderen te krijgen, inclusief elke persoon die een negatieve serumzwangerschapstest heeft gehad, =< 7 dagen voorafgaand aan randomisatie

  • Stemt ermee in om adequate anticonceptie te gebruiken; acceptabele anticonceptiemethoden, mits consequent gebruikt en in overeenstemming met zowel het productetiket als de instructies van de arts, zijn als volgt:

    • Volledige onthouding van geslachtsgemeenschap gedurende 14 dagen vóór blootstelling aan het onderzoeksproduct, tijdens de doseringsperiode en gedurende ten minste 21 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksproduct
    • Oraal anticonceptiemiddel, gecombineerd of alleen progestageen
    • Intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS) met een gedocumenteerd faalpercentage van minder dan 1% per jaar
    • Sterilisatie van mannelijke partner (vasectomie met documentatie van azoöspermie) voordat de vrouwelijke proefpersoon deelneemt aan het onderzoek, en deze man is de enige partner voor die proefpersoon
    • Dubbele barrièremethode: condoom en een occlusiekapje (diafragma- of cervix-/gewelfkapje) met een vaginaal zaaddodend middel (schuim/gel/film/crème/zetpil)
• Geïnformeerde schriftelijke toestemming geven
• Bereid om archiefweefselmonsters te verstrekken voor correlatieve onderzoeksdoeleinden

Uitsluitingscriteria:

• Een van de volgende:

  • Individuen / of personen die verpleging
  • Individu/of personen die zwanger zijn
  • Individuen/of personen in de vruchtbare leeftijd die geen adequate anticonceptie willen gebruiken
• Comorbide systemische ziekten of andere ernstige gelijktijdig optredende ziekten die, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zouden maken voor deelname aan dit onderzoek of de juiste beoordeling van de veiligheid en toxiciteit van de voorgeschreven regimes aanzienlijk zouden verstoren
• Immuungecompromitteerde patiënten (anders dan patiënten die verband houden met het gebruik van corticosteroïden), waaronder patiënten waarvan bekend is dat ze humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positief zijn
• Voorgeschiedenis van het ontvangen van pazopanib of andere tyrosinekinaseremmerbehandelingen voor maligniteit

• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief, maar niet beperkt tot:

  • Chronische aanhoudende of actieve infectie
  • Symptomatische bloedarmoede
  • Ongecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk [SBP] van >= 160 mmHg of diastolische bloeddruk [DBP] van >= 100 mmHg)
  • Symptomatisch congestief hartfalen zoals gedefinieerd door de New York Heart Association (NYHA) (sluit klasse III congestief hartfalen [CHF] niet uit)
  • Instabiele angina pectoris
  • Hartritmestoornissen
  • Bewijs van actieve bloeding of bloedingsdiathese
  • Psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
  • Alle andere ernstige ongecontroleerde medische aandoeningen naar de mening van de onderzoeker
• Voorgeschiedenis van een ernstig trombo-embolisch voorval =< 6 maanden voorafgaand aan randomisatie, inclusief cerebrovasculair accident, voorbijgaande ischemische aanval (TIA), myocardinfarct, symptomatische longembolie (PE) of onbehandelde diepe veneuze trombose (DVT), of coronaire bypassoperatie; OPMERKING: Personen met recente DVT of asymptomatische PE die gedurende ten minste 6 weken zijn behandeld met therapeutische anticoagulantia komen in aanmerking
• Het ontvangen van een ander onderzoeksmiddel dat zou worden beschouwd als een behandeling voor het primaire neoplasma
• Overige actieve maligniteit =< 5 jaar voorafgaand aan randomisatie; UITZONDERINGEN: Niet-melanome huidkanker of carcinoma-in-situ van de cervix, of kankers met een laag metastatisch potentieel (bijv. Gleason score 6 prostaatkanker) behandeld met curatieve therapie; OPMERKING: Als er een voorgeschiedenis of eerdere maligniteit is, mogen ze geen andere specifieke behandeling voor hun kanker krijgen
• Voorgeschiedenis of klinisch bewijs van metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) of leptomeningeale carcinomatose, behalve voor personen die eerder CZS-metastasen hebben behandeld, asymptomatisch zijn en geen behoefte hebben gehad aan steroïden of anti-epileptische medicatie gedurende =< 6 maanden voorafgaand aan randomisatie; Opmerking: Screening met CZS-beeldvormende onderzoeken (computertomografie [CT] of magnetische resonantiebeeldvorming [MRI]) is alleen vereist als dit klinisch geïndiceerd is of als de proefpersoon een voorgeschiedenis heeft van CZS-metastasen

• Klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen die het risico op gastro-intestinale bloedingen kunnen verhogen, waaronder, maar niet beperkt tot:

  • Actieve maagzweerziekte
  • Bekende intraluminale metastatische laesie(s) met risico op bloedingen
  • Inflammatoire darmziekte (bijv. colitis ulcerosa, de ziekte van Crohn), of andere gastro-intestinale aandoeningen met een verhoogd risico op perforatie
  • Voorgeschiedenis van abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie of intra-abdominaal abces =< 28 dagen voorafgaand aan randomisatie

  • Klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen die de absorptie van het onderzoeksproduct kunnen beïnvloeden, waaronder, maar niet beperkt tot:

    • Malabsorptiesyndroom
    • Elke eerdere grote resectie van de maag of dunne darm
• Gecorrigeerd QT-interval (QTc) > 480 msec met behulp van de formule van Bazett
• Het ontvangen van medicijnen of stoffen met risico op torsades de pointes; Let op: medicijnen of stoffen op de lijst ?Geneesmiddelen met risico op torsades de pointes? zijn verboden; medicijnen of stoffen op de lijst ?Drugs met mogelijk of voorwaardelijk risico op torsades de pointes? kan tijdens het onderzoek met uiterste voorzichtigheid en zorgvuldige monitoring worden gebruikt

• Behandeling met een van de volgende antikankertherapieën =< 14 dagen voorafgaand aan de registratie:

  • Bestralingstherapie
  • Chirurgie of tumorembolisatie
  • Chemotherapie, immunotherapie
  • Biologische therapie
  • Onderzoekstherapie
  • Hormonale therapie
• Eerdere autologe of allogene orgaan- of weefseltransplantatie
• Electieve of geplande grote operatie die tijdens de proef moet worden uitgevoerd
• Het ontvangen van medicijnen of stoffen die sterke of matige remmers van CYP3A4 zijn; gebruik van sterke of matige remmers is verboden =< 7 dagen voorafgaand aan randomisatie
• Het ontvangen van medicijnen of stoffen die CYP3A4 induceren; gebruik van inductoren is verboden =< 7 dagen voorafgaand aan randomisatie
• Glucose-6-fosfaatdehydrogenase (G6PD)-deficiëntie (d.w.z. onder normale limieten)
• Nierziekte in het eindstadium (geschatte glomerulaire filtratiesnelheid [GFR] < 55 ml/min/lichaamsoppervlak [BSA]), tenzij de geschatte creatinineklaring volgens Cockcroft Gault >= 55 ml/min is voorafgaand aan randomisatie
• Geschiedenis van calciumoxalaatstenen
• Geschiedenis van ijzerstapeling
• Niet in staat orale medicatie in te slikken
• Voorgeschiedenis van myocardinfarct =< 6 maanden, huidige symptomatische CHF of linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 40% of > graad 2 diastolische disfunctie, zonder symptomen of tekenen van hartfalen