Pazopanib hydrochlorid med eller uden ascorbinsyre til behandling af patienter med nyrekræft, der er metastatisk eller ikke kan fjernes ved kirurgi

Inklusionskriterier:

• Histologisk bekræftelse af klarcellet nyrekræft
• Dokumenteret metastatisk eller ikke-operabel sygdom og mindst én målbar læsion ved responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) kriterier; BEMÆRK: Nefrektomi eller ablation af den primære tumor er tilladt før tilmelding
• Ingen forudgående systemisk behandling for klarcellet nyrekræft eller har udviklet sig efter immunterapi såsom ipilimumab plus nivolumab i første linje; andre immunterapier (f. interleukin-2) eller yderligere linjer af immunterapi kan tillades efter drøftelse med den primære investigator
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) 0, 1 eller 2
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1500/mm^3 (opnået =< 21 dage før registrering)
• Blodplade (PLT) >= 100.000/mm^3 (opnået =< 21 dage før registrering)
• Hæmoglobin (Hgb) >= 9,0 g/dL (opnået =< 21 dage før registrering); BEMÆRK: Forsøgspersoner har muligvis ikke haft en transfusion =< 7 dage efter registrering

• Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) (opnået =< 21 dage før registrering)

  • BEMÆRK: For bilirubinforhøjelse 1 til 1,5 x ULN er alaninaminotransferase (ALT) over 1,5 x ULN (øvre normalgrænse) ikke tilladt
  • BEMÆRK: For bilirubinforhøjelse 1 til 1,5 x ULN er aspartataminotransferase (AST) over 1,5 x ULN (øvre normalgrænse) ikke tilladt
• Alaninaminotransferase (ALT) < 2,5 X ULN, med normalt bilirubin (opnået =< 21 dage før registrering); BEMÆRK: Samtidige stigninger i bilirubin og ALAT over 1,5 x ULN (øvre normalgrænse) er ikke tilladt
• Aspartataminotransferase (AST) < 2,5 X ULN, med normalt bilirubin (opnået =< 21 dage før registrering); BEMÆRK: Samtidig stigning i bilirubin og ASAT over 1,5 x ULN (øvre normalgrænse) er ikke tilladt
• Kreatinin =< 1,5 mg/dl ELLER kreatinin > 1,5 mg/dl, estimeret kreatininclearance skal være >= 55 ml/minut ved Cockcroft Gault-formel (opnået =< 21 dage før registrering)
• International normaliseret ratio (INR) og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN (opnået =< 21 dage før registrering); BEMÆRK: Dette gælder kun for patienter, der ikke får terapeutisk antikoagulering; patienter, der får terapeutisk antikoagulering, bør have en stabil dosis

• Personer i ikke-fertil alder eller personer i den fertile alder med negativ serumgraviditetstest =< 7 dage før randomisering og villige til at praktisere total afholdenhed eller bruge en yderst effektiv præventionsmetode som beskrevet nedenfor:

  • Ikke-fertilitet (dvs. fysiologisk ude af stand til at blive gravid), herunder enhver kvindelig person, der har haft følgende:

    • En hysterektomi
    • En bilateral ovariektomi (ovariektomi)
    • En bilateral tubal ligering
    • Er postmenopausal
    • BEMÆRK: Forsøgspersoner, der ikke bruger hormonerstatningsterapi (HRT), skal have oplevet totalt ophør af menstruation i >= 1 år og være ældre end 45 år, ELLER, i tvivlsomme tilfælde, have en follikelstimulerende hormon (FSH) værdi > 40 mIU /ml og en østradiolværdi < 40 pg/ml (< 140 pmol/L); forsøgspersoner, der bruger HRT, skal have oplevet totalt ophør af menstruation i >= 1 år og være ældre end 45 år ELLER have haft dokumenteret tegn på overgangsalder baseret på FSH- og østradiolkoncentrationer før påbegyndelse af HRT
  • Fertilitet, inklusive enhver person, der har haft en negativ serumgraviditetstest, =< 7 dage før randomisering

  • accepterer at bruge passende prævention; acceptable præventionsmetoder, når de anvendes konsekvent og i overensstemmelse med både produktetiketten og lægens instruktioner, er som følger:

    • Fuldstændig afholdenhed fra samleje i 14 dage før eksponering for forsøgsprodukt, gennem doseringsperioden og i mindst 21 dage efter den sidste dosis af forsøgsprodukt
    • Oral prævention, enten kombineret eller gestagen alene
    • Intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS) med en dokumenteret fejlrate på mindre end 1 % om året
    • Mandlig partnersterilisering (vasektomi med dokumentation for azoospermi) før den kvindelige forsøgspersons deltagelse i undersøgelsen, og denne mand er den eneste partner for det pågældende forsøgsperson
    • Dobbeltbarrieremetode: kondom og en okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med et vaginalt sæddræbende middel (skum/gel/film/creme/stikpille)
• Giv informeret skriftligt samtykke
• Villig til at levere arkivvævsprøver til korrelative forskningsformål

Ekskluderingskriterier:

• Enhver af følgende:

  • Personer/eller personer, der er sygeplejerske
  • Enkeltperson/eller personer, der er gravide
  • Individer/eller personer i den fødedygtige alder, som ikke er villige til at anvende passende prævention
• Komorbide systemiske sygdomme eller anden alvorlig samtidig sygdom, som efter investigators vurdering ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse eller væsentligt forstyrre den korrekte vurdering af sikkerhed og toksicitet af de ordinerede regimer.
• Immunkompromitterede patienter (bortset fra det, der er relateret til brugen af ​​kortikosteroider), herunder patienter, der vides at være positive med human immundefektvirus (HIV)
• Tidligere behandling med pazopanib eller andre tyrosinkinasehæmmere for malignitet

• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til:

  • Kronisk igangværende eller aktiv infektion
  • Symptomatisk anæmi
  • Ukontrolleret hypertension (defineret som systolisk blodtryk [SBP] på >= 160 mmHg eller diastolisk blodtryk [DBP] på >= 100 mmHg)
  • Symptomatisk kongestiv hjertesvigt som defineret af New York Heart Association (NYHA) (udelukker ikke kongestiv hjertesvigt klasse III [CHF])
  • Ustabil angina pectoris
  • Hjertearytmi
  • Bevis på aktiv blødning eller blødende diatese
  • Psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
  • Eventuelle andre alvorlige ukontrollerede medicinske lidelser efter efterforskerens mening
• Anamnese med en større tromboembolisk hændelse =< 6 måneder før randomisering, inklusive cerebrovaskulær ulykke, forbigående iskæmisk anfald (TIA), myokardieinfarkt, symptomatisk lungeemboli (PE) eller ubehandlet dyb venetrombose (DVT) eller koronararterie-bypass-operation; BEMÆRK: Personer med nylig DVT eller asymptomatisk PE, som er blevet behandlet med terapeutiske antikoagulerende midler i mindst 6 uger, er kvalificerede
• Modtagelse af ethvert andet forsøgsmiddel, der vil blive betragtet som en behandling for den primære neoplasma
• Anden aktiv malignitet =< 5 år før randomisering; UNDTAGELSER: Ikke-melanom hudkræft eller carcinom-in-situ i livmoderhalsen, eller kræftformer med lavt metastatisk potentiale (f.eks. Gleason score 6 prostatacancer) behandlet med helbredende terapi; BEMÆRK: Hvis der er en historie eller tidligere malignitet, må de ikke modtage anden specifik behandling for deres kræftsygdom
• Anamnese eller kliniske tegn på metastaser i centralnervesystemet (CNS) eller leptomeningeal carcinomatose, undtagen for personer, der tidligere har behandlet CNS-metastaser, er asymptomatiske og ikke har haft behov for steroider eller anti-anfaldsmedicin i =< 6 måneder før randomisering; Bemærk: Screening med CNS-billeddannelsesundersøgelser (computertomografi [CT] eller magnetisk resonansbilleddannelse [MRI]) er kun påkrævet, hvis det er klinisk indiceret, eller hvis forsøgspersonen har en historie med CNS-metastaser

• Klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, der kan øge risikoen for gastrointestinal blødning, herunder, men ikke begrænset til:

  • Aktiv mavesår sygdom
  • Kendte intraluminale metastatiske læsioner med risiko for blødning
  • Inflammatorisk tarmsygdom (f. colitis ulcerosa, Crohns sygdom) eller andre gastrointestinale tilstande med øget risiko for perforering
  • Anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal absces =< 28 dage før randomisering

  • Klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, der kan påvirke absorptionen af ​​forsøgsproduktet, herunder, men ikke begrænset til:

    • Malabsorptionssyndrom
    • Enhver tidligere større resektion af maven eller tyndtarmen
• Korrigeret QT-interval (QTc) > 480 msek ved hjælp af Bazetts formel
• Modtagelse af medicin eller stoffer med risiko for Torsades de Pointes; Bemærk: medicin eller stoffer på listen ?Narkotika med risiko for Torsades de Pointes? er forbudt; medicin eller stoffer på listen ?Medikamenter med mulig eller betinget risiko for Torsades de Pointes? kan bruges under undersøgelse med ekstrem forsigtighed og omhyggelig overvågning

• Behandling med en af ​​følgende anti-kræftbehandlinger =< 14 dage før registrering:

  • Strålebehandling
  • Kirurgi eller tumorembolisering
  • Kemoterapi, immunterapi
  • Biologisk terapi
  • Udredningsterapi
  • Hormonel terapi
• Forudgående autolog eller allogen organ- eller vævstransplantation
• Elektiv eller planlagt større operation, der skal udføres i løbet af forsøget
• Modtagelse af medicin eller stoffer, der er stærke eller moderate hæmmere af CYP3A4; brug af stærke eller moderate hæmmere er forbudt =< 7 dage før randomisering
• Modtagelse af medicin eller stoffer, der er inducere af CYP3A4; brug af inducere er forbudt =< 7 dage før randomisering
• Glucose-6-phosphat dehydrogenase (G6PD) mangel (dvs. under normale grænser)
• Nyresygdom i slutstadiet (estimeret glomerulær filtrationshastighed [GFR] < 55 ml/min/kropsoverfladeareal [BSA]), medmindre den estimerede kreatininclearance af Cockcroft Gault er >= 55 ml/min før randomisering
• Historie om calciumoxalatsten
• Historie om overbelastning af jern
• Ude af stand til at sluge oral medicin
• Anamnese med myokardieinfarkt =< 6 måneder, aktuel symptomatisk CHF eller venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 40 % eller > grad 2 diastolisk dysfunktion, uden symptomer eller tegn på hjertesvigt