BGJ398 para el tratamiento de la osteomalacia inducida por tumores

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

Los pacientes elegibles para su inclusión en este estudio deben cumplir con todos los siguientes criterios:

• 18-85 años
• Diagnóstico de TIO debido a un tumor no localizado o irresecable, o enfermedad metastásica o tumor resecable que no se puede extirpar mediante un procedimiento quirúrgico menor. Este diagnóstico se confirmará antes de la inscripción en el protocolo 01-D-0184. Cuando esté clínicamente indicado, también se realizarán pruebas genéticas para descartar causas hereditarias de exceso de FGF23 el 01-D-0184.
• Dispuesto y capaz de cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento y las pruebas de laboratorio.
• Capaz de tragar y retener la medicación oral.
• Capaz de proporcionar consentimiento informado

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

Los pacientes elegibles para este estudio no deben cumplir con ninguno de los siguientes criterios:

• Tener otra causa genética o secundaria de hipofosfatemia.
• Antecedentes de cualquier otra neoplasia maligna que no haya sido curada/en remisión durante 5 años.
• Pacientes que hayan recibido previamente tratamiento con un inhibidor de FGFR que no sea BGJ398.
• Evidencia actual de trastorno/queratopatía de la córnea o la retina que incluye, entre otros: queratopatía bullosa/en banda, abrasión corneal, inflamación/ulceración, queratoconjuntivitis, confirmada por examen oftalmológico
• Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de BGJ398 oral (por ejemplo, enfermedades ulcerativas, náuseas no controladas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado)
• Los pacientes que actualmente están recibiendo tratamiento con agentes que son inductores o inhibidores potentes conocidos de CYP3A4 están prohibidos. Esto incluye el tratamiento con fármacos antiepilépticos inductores de enzimas, como carbamazepina, fenitoína, fenobarbital y primidona.
• Consumo de pomelo, zumo de pomelo, granadas, carambolas, naranjas de Sevilla o productos derivados en los 7 días anteriores a la primera dosis
• Uso de amiodarona dentro de los 90 días anteriores a la primera dosis
• Uso actual de dosis terapéuticas de warfarina sódica o cualquier otro anticoagulante derivado de cumadina. Se permiten heparinas y/o heparinas de bajo peso molecular.

• Función insuficiente de la médula ósea definida como todo lo siguiente:

  • ANC <1500/mm^3 [1,0 x 10^9/L] Y
  • Plaquetas < 75 000/mm^3 [75 x 10^9/L] Y
  • Hemoglobina < 10,0 g/dL

• Función hepática y renal insuficiente definida como una de las siguientes:

  • Bilirrubina total > 1,5x ULN O
  • AST/SGOT y ALT/SGPT > 2x ULN O
  • Creatinina en sangre > 1,5xULN y/o eGFR calculado < 45 ml/min/1,73 m^2 (calculado por CKD-Epi)

• Enfermedad cardiaca clínicamente significativa que incluye cualquiera de las siguientes:

  • Insuficiencia cardíaca congestiva que requiere tratamiento (grado de la NY Heart Association >= 2),
  • Antecedentes o presencia de arritmias ventriculares clínicamente significativas, fibrilación auricular, bradicardia en reposo o alteración de la conducción
  • Angina de pecho inestable o infarto agudo de miocardio menor o igual a 3 meses antes de comenzar el fármaco del estudio
  • QTcF > 450 ms (machos); > 470 mseg (mujeres)
  • Antecedentes de síndrome de QT largo congénito
• Ataque isquémico o accidente cerebrovascular transitorio reciente (menor o igual a 3 meses)
• A los pacientes menores de 21 años se les evaluará la edad ósea como parte de su estudio esquelético clínicamente indicado según 01-D-0184 y no se les ofrecerá la inscripción si sus cartílagos de crecimiento están abiertos.
• Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes), donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la terminación de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de hCG positiva

• Mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, a menos que estén usando métodos anticonceptivos altamente efectivos durante la dosificación y durante los 3 meses posteriores a la interrupción del tratamiento del estudio. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen:

  • Abstinencia total (cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del sujeto. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posteriores a la ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
  • Esterilización femenina (haber tenido una ovariectomía bilateral quirúrgica con o sin histerectomía) o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de tomar el tratamiento del estudio. En caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento.
  • Esterilización masculina (al menos 6 meses antes de la selección). Para las mujeres participantes en el estudio, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja de ese sujeto.

  • Combinación de lo siguiente (a+b o a+c, o b+c):

    • Uso de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados u otras formas de anticoncepción hormonal que tengan una eficacia comparable (tasa de falla <1%), por ejemplo, anillo vaginal hormonal o anticonceptivo hormonal transdérmico
    • Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS)

    • Métodos anticonceptivos de barrera: Condón o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con espuma/gel/película/crema/supositorio vaginal espermicida

      • Las mujeres posmenopáusicas pueden participar en este estudio. Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no fértiles si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) o 6 meses de amenorrea espontánea con FSH sérica >40 mIU/ml o 6 semanas de ovariectomía bilateral posquirúrgica con o sin histerectomía.
      • Hombres sexualmente activos a menos que usen un condón durante las relaciones sexuales mientras toman el medicamento y durante los 3 meses posteriores a la última dosis del medicamento del estudio y no deben engendrar un hijo en este período. Los hombres vasectomizados también deben usar un condón para evitar la administración del fármaco a través del líquido seminal.
      • Los pacientes con TIO que actualmente toman BGJ398 o que han sido tratados con BGJ398 en el pasado son elegibles para participar en este estudio, siempre que suspendan BGJ398 durante 2 semanas antes de la visita inicial.