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Tratamiento de pacientes con enfermedad aterosclerótica con metotrexato asociado a nanopartículas tipo LDL

7 de noviembre de 2020 actualizado por: Raul Cavalcante Maranhão, University of Sao Paulo General Hospital

Tratamiento de pacientes con enfermedad aterosclerótica coronaria y aórtica con metotrexato asociado a nanopartículas tipo LDL. Un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo

Los investigadores proponen un estudio prospectivo, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. El propósito del estudio es evaluar la seguridad y eficacia de un agente antiinflamatorio metotrexato en una nanopartícula no proteica rica en colesterol (MTX-LDE) en pacientes con enfermedad coronaria estable.

Los pacientes con enfermedad coronaria estable de múltiples vasos serán aleatorizados para recibir MTX-LDE IV o placebo-LDE IV cada 7 días durante 12 semanas. Los criterios de valoración primarios y secundarios principales se analizarán mediante angiografía por TC coronaria y aórtica, que se realizará antes del primer ciclo de tratamiento, cuatro semanas después de la última infusión del fármaco y 12 meses después de la aleatorización. Los pacientes se someterán a evaluaciones de seguridad clínicas y de laboratorio antes de cada ciclo de tratamiento, cuatro semanas después del último ciclo y 12 meses después de la aleatorización.

Se seguirá un algoritmo de suspensión del fármaco basado en los hallazgos clínicos y de laboratorio.

Descripción general del estudio

Estado

Reclutamiento

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

La aterosclerosis es una afección potencialmente mortal, siempre que la enfermedad cardiovascular sea responsable de un tercio de toda la mortalidad mundial.

La inflamación es extremadamente importante en la fisiopatología de la aterosclerosis. El uso de biomarcadores inflamatorios para predecir el riesgo, monitorear los tratamientos y guiar la terapia ha mostrado un potencial sustancial para la aplicabilidad clínica. Muchos estudios de prevención primaria y secundaria de enfermedades cardiovasculares demostraron que las personas con menor proteína C reactiva de alta sensibilidad (hsCRP) tienen mejores resultados clínicos que aquellas con niveles más altos.

El beneficio potencial de la terapia antiinflamatoria en la aterosclerosis se ha demostrado previamente en estudios en pacientes con enfermedades inflamatorias crónicas (artritis reumatoide, psoriasis). El uso de metotrexato se ha asociado con una reducción de eventos cardiovasculares en estos pacientes.

En este contexto, el uso de tratamientos no invasivos para reducir el tamaño de la lesión y la inflamación es fundamental para la prevención de eventos cardiovasculares posteriores.

El uso sistémico de metotrexato en dosis altas para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares ateroscleróticas es poco probable debido a su toxicidad significativa, a menudo potencialmente mortal. No obstante, la toxicidad de tales agentes puede disminuirse fuertemente mediante el uso de sistemas optimizados de administración de fármacos. En un estudio pionero realizado en pacientes con leucemia aguda, se informó el potencial de una nanopartícula no proteica rica en colesterol (LDE) como agente de direccionamiento de fármacos. Las partículas LDE tienen composiciones y estructuras lipídicas que se asemejan a las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y se pueden inyectar directamente en el torrente sanguíneo. Cuando las partículas de LDE entran en contacto con el plasma, las partículas adquieren apolipoproteínas intercambiables de las lipoproteínas nativas, como la apolipoproteína (apo) E, que une las partículas a los receptores de LDL. En las células neoplásicas, los receptores de lipoproteínas se sobreexpresan, de modo que la captación de LDL nativa y de partículas de LDE aumenta en relación con la de los tejidos normales. En las aortas de conejos alimentados con colesterol, la captación de partículas LDE aumenta en comparación con las aortas normales y en corazones injertados de conejo captan la nanoemulsión en cantidades cuatro veces mayores que los corazones nativos.

El tratamiento con LDE-metotrexato de conejos inducidos a exhibir aterosclerosis a través de la ingesta alta de colesterol dio como resultado una reducción del 65% en el tamaño de la lesión.

El objetivo de este estudio es investigar si los pacientes con enfermedad aterosclerótica aórtica y coronaria mostraron buena tolerabilidad al tratamiento con LDE-metotrexato y si esta formulación podría lograr una reducción en el volumen y las características de la placa mediante angiografía por TC coronaria y aórtica.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Anticipado)

40

Fase

  • Fase 2
  • Fase 3

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Estudio Contacto

Ubicaciones de estudio

  • Brasil
    • SP
      • São Paulo, SP, Brasil, 05403900
        • Reclutamiento
        • Heart Institute (InCor) - University of São Paulo Medical School, São Paulo, Brazil
        • Contacto:
      • São Paulo, SP, Brasil
        • Aún no reclutando
        • Institute Prevent Senior
        • Contacto:
          • Rodrigo Esper, MD;PhD

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

18 años a 80 años (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

Criterios de inclusión:

  • Diagnóstico de enfermedad arterial coronaria multivaso mediante TC coronaria o angiografía invasiva
  • Diagnóstico de aterosclerosis aórtica mediante angiografía por tomografía computarizada multidetector (MDCT).
  • Niveles de proteína C reactiva de alta sensibilidad (hs-CRP) > 2 mg/L
  • Firmar el consentimiento informado del estudio.

Criterio de exclusión:

  • Antecedentes de infarto agudo de miocardio en los últimos 30 días
  • Insuficiencia cardíaca con fracción de eyección <40%
  • Tasa de filtración glomerular estimada < 40 ml/min/1,73 m2.
  • Antecedentes de enfermedades infecciosas crónicas, incluida la tuberculosis, enfermedades fúngicas graves o VIH positivo conocido.
  • Infección crónica por hepatitis B o C.
  • Antecedentes de neoplasia maligna de células no basales o enfermedad mieloproliferativa o linfoproliferativa en los últimos 5 años.
  • Recuento de glóbulos blancos <4000/mm3, hematocrito <32% o recuento de plaquetas <75000/mm3.
  • Niveles de alanina aminotransferasa (ALT) superiores a 3 veces el límite superior de lo normal.
  • Antecedentes de abuso real de alcohol o falta de voluntad para limitar el consumo de alcohol a < 4 tragos por semana.
  • Embarazo o lactancia.
  • Mujeres en edad fértil, incluso si actualmente usan métodos anticonceptivos.
  • Hombres que planean engendrar hijos durante el período de estudio o que no están dispuestos a usar métodos anticonceptivos.
  • Uso crónico de esteroides orales u otros inmunosupresores o modificadores de la respuesta biológica.
  • Derrame pericárdico crónico conocido, derrame pleural o ascitis.
  • Angina de pecho Sociedad Cardiovascular Canadiense (CCS) III-IV
  • Insuficiencia cardiaca congestiva clase III-IV de la New York Heart Association.
  • Contraindicación para el uso de contraste yodado
  • Esperanza de vida de < 1 año.
  • Disección aórtica aguda o crónica
  • Neumonitis intersticial, bronquiectasias o fibrosis pulmonar.
  • Indicación actual para la terapia con metotrexato.
  • Paciente con antecedentes de reacción alérgica o sensibilidad importante al metotrexato.
  • Necesidad de uso de fármacos que alteren el metabolismo del folato (trimetoprima/sulfametoxazol) o reduzcan la excreción tubular (probenecid) o alergias conocidas a antibióticos que hagan imposible evitar la trimetoprima.

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: Aleatorizado
  • Modelo Intervencionista: Asignación paralela
  • Enmascaramiento: Cuadruplicar

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Metotrexato-LDE
Metotrexato transportado por una nanopartícula lipídica (MTX-LDE)
Droga: Metotrexato-LDE
MTX-LDE 40 mg/m2 (250 ml de volumen total) IV y ácido fólico 5 mg por vía oral (el día después de MTX-LDE) semanalmente durante 12 semanas
Comparador de placebos: Placebo-LDE
Nanopartícula lipídica (LDE)
Droga: Placebo-LDE
Placebo-LDE (250 ml de volumen total) IV y ácido fólico 5 mg por vía oral (el día después de Placebo-LDE) semanalmente durante 12 semanas

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Volumen de placa de atenuación baja (LAPV) coronario
Periodo de tiempo: Línea de base y cambio desde la línea de base hasta los 4 meses.
Compare el volumen de placa de baja atenuación (LAPV) medido por angiografía coronaria por TC entre grupos.
Línea de base y cambio desde la línea de base hasta los 4 meses.
Volumen de placa de atenuación baja (LAPV) coronario
Periodo de tiempo: Línea de base y cambio desde la línea de base hasta los 12 meses
Compare el volumen de placa de baja atenuación (LAPV) medido por angiografía coronaria por TC entre grupos.
Línea de base y cambio desde la línea de base hasta los 12 meses
Volumen de placa de atenuación baja (LAPV) aórtico
Periodo de tiempo: Línea de base y cambio desde la línea de base hasta los 4 meses
Compare el volumen de placa de baja atenuación (LAPV) medido por angiografía por TC aórtica entre grupos.
Línea de base y cambio desde la línea de base hasta los 4 meses
Volumen de placa de atenuación baja (LAPV) aórtico
Periodo de tiempo: Línea de base y cambio desde la línea de base hasta los 12 meses
Compare el volumen de placa de baja atenuación (LAPV) medido por angiografía por TC aórtica entre grupos.
Línea de base y cambio desde la línea de base hasta los 12 meses

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Volumen de placa no calcificada (NCPV)
Periodo de tiempo: Línea de base y cambio desde la línea de base hasta los 4 meses
Comparar el volumen de placa no calcificada (NCPV) medido por angiografía coronaria por TC entre grupos.
Línea de base y cambio desde la línea de base hasta los 4 meses
Volumen de placa calcificada densa (DCPV)
Periodo de tiempo: Línea de base y cambio desde la línea de base hasta los 12 meses
Compare el volumen de placa calcificada densa (DCPV) medido por angiografía coronaria por TC entre los grupos.
Línea de base y cambio desde la línea de base hasta los 12 meses
Valor total de lúmenes (TLV)
Periodo de tiempo: Línea de base y cambio desde la línea de base, 4 meses y 12 meses
Compare el valor del lumen total (TLV) medido por angiografía coronaria por TC entre grupos.
Línea de base y cambio desde la línea de base, 4 meses y 12 meses
Índice de remodelación (RI)
Periodo de tiempo: Línea de base y cambio desde la línea de base, 4 meses y 12 meses
Comparar el índice de remodelación (IR) medido por angiografía coronaria por TC entre grupos.
Línea de base y cambio desde la línea de base, 4 meses y 12 meses
Índice de atenuación de la grasa perivascular (FAI)
Periodo de tiempo: Línea de base y cambio desde la línea de base, 4 meses y 12 meses
Comparar el índice de atenuación de la grasa perivascular (FAI) medido por angiografía coronaria por TC entre los grupos.
Línea de base y cambio desde la línea de base, 4 meses y 12 meses
Volumen total de ateroma (TAV)
Periodo de tiempo: Línea de base y cambio desde la línea de base, 4 meses y 12 meses
Compare el volumen total de ateroma (TAV) medido por angiografía coronaria por TC entre grupos.
Línea de base y cambio desde la línea de base, 4 meses y 12 meses
Volumen total de ateroma (TAV) aórtico
Periodo de tiempo: Línea de base y cambio desde la línea de base, 4 meses y 12 meses
Compare el volumen total de ateroma (TAV) medido por angiografía por TC aórtica entre grupos.
Línea de base y cambio desde la línea de base, 4 meses y 12 meses
Síntomas clínicos significativos
Periodo de tiempo: 1; 2; 3; 4; 5; 6; 7; 8; 9; 10; 11; 12; 16 y 52 semanas después de la aleatorización
Compare la incidencia de síntomas clínicos significativos (estomatitis nueva y persistente, vómitos, diarrea, tos inexplicable con fiebre, dificultad para respirar, alopecia, neurotoxicidad, mialgia, artralgias, bradicardia, hipotensión, dolor local) informados en cada visita entre los grupos.
1; 2; 3; 4; 5; 6; 7; 8; 9; 10; 11; 12; 16 y 52 semanas después de la aleatorización
Otros eventos adversos
Periodo de tiempo: 1; 2; 3; 4; 5; 6; 7; 8; 9; 10; 11; 12; 16 y 52 semanas después de la aleatorización
Compare la incidencia de otros eventos adversos (no esperados) informados en cada visita entre los grupos.
1; 2; 3; 4; 5; 6; 7; 8; 9; 10; 11; 12; 16 y 52 semanas después de la aleatorización

Otras medidas de resultado

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Recuento de glóbulos rojos
Periodo de tiempo: 1; 2; 3; 4; 5; 6; 7; 8; 9; 10; 11; 12; 16 y 52 semanas después de la aleatorización
Compare los niveles de hemoglobina y hematocritos entre los grupos.
1; 2; 3; 4; 5; 6; 7; 8; 9; 10; 11; 12; 16 y 52 semanas después de la aleatorización
Recuento de glóbulos blancos
Periodo de tiempo: 1; 2; 3; 4; 5; 6; 7; 8; 9; 10; 11; 12; 16 y 52 semanas después de la aleatorización
Compare los niveles de leucocitos y neutrófilos entre los grupos.
1; 2; 3; 4; 5; 6; 7; 8; 9; 10; 11; 12; 16 y 52 semanas después de la aleatorización
Recuento de plaquetas
Periodo de tiempo: 1; 2; 3; 4; 5; 6; 7; 8; 9; 10; 11; 12; 16 y 52 semanas después de la aleatorización
Compare los niveles de plaquetas entre grupos.
1; 2; 3; 4; 5; 6; 7; 8; 9; 10; 11; 12; 16 y 52 semanas después de la aleatorización
Alanina aminotransferasa (ALT)
Periodo de tiempo: 1; 2; 3; 4; 5; 6; 7; 8; 9; 10; 11; 12; 16 y 52 semanas después de la aleatorización
Compare los niveles de alanina aminotransferasa (ALT) entre grupos.
1; 2; 3; 4; 5; 6; 7; 8; 9; 10; 11; 12; 16 y 52 semanas después de la aleatorización
Aspartato aminotransferasa (AST)
Periodo de tiempo: 1; 2; 3; 4; 5; 6; 7; 8; 9; 10; 11; 12; 16 y 52 semanas después de la aleatorización
Compare los niveles de aspartato aminotransferasa (AST) entre grupos.
1; 2; 3; 4; 5; 6; 7; 8; 9; 10; 11; 12; 16 y 52 semanas después de la aleatorización
Creatinina
Periodo de tiempo: 1; 2; 3; 4; 5; 6; 7; 8; 9; 10; 11; 12; 16 y 52 semanas después de la aleatorización
Compare los niveles de creatinina entre los grupos.
1; 2; 3; 4; 5; 6; 7; 8; 9; 10; 11; 12; 16 y 52 semanas después de la aleatorización
Urea
Periodo de tiempo: 1; 2; 3; 4; 5; 6; 7; 8; 9; 10; 11; 12; 16 y 52 semanas después de la aleatorización
Compare los niveles de urea entre los grupos.
1; 2; 3; 4; 5; 6; 7; 8; 9; 10; 11; 12; 16 y 52 semanas después de la aleatorización
Biomarcadores inflamatorios
Periodo de tiempo: Línea de base y cambio desde la línea de base, 4 meses y 12 meses
Comparar proteína C reactiva de alta sensibilidad (hs-CRP); interleucina 6 (IL-6); interleucina 1b (IL-1b); interleucina 10 (IL-10); interleucina 8 (IL-8); interleucina 17 (IL-17); factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-a); Niveles de interferón gamma (IFN-y) entre grupos.
Línea de base y cambio desde la línea de base, 4 meses y 12 meses
Colesterol
Periodo de tiempo: Línea de base y cambio desde la línea de base, 4 meses y 12 meses
Comparar Colesterol Total; colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL); colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL); Niveles de triglicéridos entre grupos.
Línea de base y cambio desde la línea de base, 4 meses y 12 meses
Salida de colesterol
Periodo de tiempo: Línea de base y cambio desde la línea de base, 4 meses y 12 meses
Compare la salida de colesterol entre los grupos.
Línea de base y cambio desde la línea de base, 4 meses y 12 meses
Creatina fosfoquinasa (CPK)
Periodo de tiempo: Línea de base y cambio desde la línea de base, 4 meses y 12 meses
Compare los niveles de creatina fosfoquinasa (CPK) entre grupos.
Línea de base y cambio desde la línea de base, 4 meses y 12 meses

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

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University of Sao Paulo General Hospital

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Publicaciones Generales

Enlaces Útiles

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

10 de octubre de 2020

Finalización primaria (Anticipado)

12 de octubre de 2022

Finalización del estudio (Anticipado)

12 de octubre de 2023

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

24 de octubre de 2020

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

29 de octubre de 2020

Publicado por primera vez (Actual)

5 de noviembre de 2020

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

10 de noviembre de 2020

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

7 de noviembre de 2020

Última verificación

1 de noviembre de 2020

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • 4786/19/005

Plan de datos de participantes individuales (IPD)

¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?

NO

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

No

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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