Prueba de la adición de ipatasertib a la quimioterapia y radiación habituales para el cáncer de cabeza y cuello en estadio III-IVB

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener HNSCC patológicamente confirmado (incluidos tumores de orofaringe, hipofaringe, laringe, cavidad oral, cavidad nasal, maxilar y otros senos paranasales, y primario desconocido de cabeza y cuello), con enfermedad medible según RECIST 1.1
• Los cánceres primarios de células escamosas de orofaringe y desconocidos deben dar negativo para el virus del papiloma humano (VPH), por ejemplo, mediante inmunohistoquímica (IHC) p16, hibridación in situ (ISH) o reacción en cadena de la polimerasa (PCR), independientemente del Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer ( AJCC)/etapa TNM. No se requieren pruebas de VPH para otros sitios de tumores primarios de HNSCC
• Estadio clínico III-IVB (localmente avanzado pero no metastásico) según el American Joint Committee on Cancer (AJCC)/TNM Staging System, 8th Ed.
• Debe ser candidato para cisplatino y radioterapia concurrentes y definitivos según lo juzgue el médico tratante
• Capaz de tragar tabletas en el momento de la inscripción
• Edad >= 18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de ipatasertib en combinación con quimiorradiación en pacientes < 18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio.
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-1
• Esperanza de vida mayor a 3 meses
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Albúmina sérica >= 3 g/dL
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal institucional (LSN)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) =< 2,5 x ULN institucional / 2 x ULN institucional
• Fosfatasa alcalina (ALP) =< 2,0 x LSN institucional
• Tiempo de tromboplastina parcial (PTT) (o [a]PTT activado) e índice internacional normalizado (INR) = < 1,5 ULN institucional (excepto para pacientes que reciben terapia de anticoagulación)
• Depuración de creatinina (CLcr) > 30 ml/min
• Glucosa en ayunas =< 150 mg/dL (8,3 mmol/L) y hemoglobina A1C =< 7,5 % (58 mmol/mol)
• Los pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) son elegibles si reciben una terapia antirretroviral efectiva con una carga viral indetectable dentro de los 6 meses.
• Pacientes con infección previa por el virus de la hepatitis B (VHB) o infección por el VHB resuelta (definida como tener una prueba de antígeno de superficie del virus de la hepatitis B [HBsAg] negativa y una prueba de anticuerpos centrales de la hepatitis B [HBcAb] positiva, acompañada de una prueba de ácido desoxirribonucleico [ADN] del VHB negativa ] prueba) son elegibles. Los pacientes con infección crónica por VHB son elegibles si la carga viral del VHB es indetectable con la terapia de supresión, si está indicada. Los pacientes que reciben tratamiento actual con terapia antiviral para el VHB no son elegibles
• Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ácido ribonucleico (ARN) del VHC. Los pacientes con infección por el VHC que actualmente están en tratamiento son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable.
• Los pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tiene el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.
• Se desconocen los efectos de ipatasertib en el feto humano en desarrollo. Para mujeres en edad fértil: acuerdo de permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de < 1 % por año durante el período de tratamiento y durante al menos 28 días después de la última dosis de ipatasertib y acuerdo de abstención de donar óvulos durante este mismo período. Para hombres: acuerdo de permanecer abstinente (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar medidas anticonceptivas, y acuerdo de abstenerse de donar esperma durante el período de tratamiento y durante los 28 días posteriores a la última dosis de ipatasertib
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito
• Solo para la cohorte de expansión, los pacientes deben aceptar someterse a biopsias obligatorias durante el tratamiento y tener tumores susceptibles de biopsias durante el tratamiento. Esto no es aplicable a la cohorte de aumento de dosis en la que no se obtienen biopsias durante el tratamiento.

Criterio de exclusión:

• Tumor primario de nasofaringe, glándulas salivales, tiroides o paratiroides, o piel
• Metástasis a distancia del HNSCC actual
• No se permite el tratamiento previo (p. ej., quimioterapia, radiación o cirugía definitiva) para el HNSCC localmente avanzado actual. Las biopsias, incluidas las realizadas bajo anestesia, no se consideran cirugía. Son elegibles los pacientes que se sometieron a una cirugía definitiva previa solo para un HNSCC en estadio temprano (T1-2N0) que ahora ha recidivado con enfermedad en estadio III-IVB al menos 3 meses después de la cirugía inicial.
• Para los pacientes con antecedentes de otra neoplasia maligna, es posible que no se haya administrado quimioterapia o radiación previa dentro de las 6 semanas anteriores al ingreso al estudio. Entre los pacientes que recibieron radiación previa en la cabeza y el cuello o el sitio anatómico adyacente por otra neoplasia maligna, es posible que no haya superposición con el área actual que se va a irradiar.
• Uso actual de cualquier otro agente en investigación
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a ipatasertib u otros agentes utilizados en el estudio
• Tratamiento con inhibidores o inductores fuertes de CYP3A4 o glicoproteína P dentro de las 2 semanas o 5 semividas de eliminación del fármaco, lo que sea más largo, antes del inicio del fármaco del estudio. Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar regularmente una referencia médica actualizada con frecuencia. Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas
• Pacientes con enfermedades intercurrentes no controladas, incluida infección activa
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque ipatasertib es un inhibidor de AKT oral con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con ipatasertib, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con ipatasertib. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.
• Pacientes con diabetes mellitus tipo I o tipo II que requieran insulina al ingresar al estudio. Los pacientes con diabetes mellitus tipo II no insulinodependiente son elegibles, al igual que los pacientes que reciben una dosis estable de medicamentos orales para la diabetes >= 4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio. Los pacientes deben cumplir con los criterios de elegibilidad de laboratorio para glucosa en sangre en ayunas y hemoglobina A1c
• Antecedentes o enfermedad intestinal inflamatoria activa (p. ej., enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa) o inflamación intestinal activa (p. ej., diverticulitis)
• Antecedentes de síndrome de malabsorción u otra afección que podría interferir con la absorción enteral o resultar en la incapacidad o falta de voluntad para tragar pastillas
• Enfermedad pulmonar: neumonitis, enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis quística, aspergilosis, tuberculosis activa o antecedentes de infecciones oportunistas (neumonía por pneumocystis o neumonía por citomegalovirus)
• Antecedentes clínicamente significativos conocidos de enfermedad hepática compatible con Child Pugh clase B o C, incluida la hepatitis viral activa o de otro tipo (p. ej., antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] o anticuerpo del virus de la hepatitis C [HCV] positivo en la selección) o cirrosis.
• Hipercolesterolemia grado >= 2 no controlada o no tratada (colesterol > 300 mg/dL o > 7,75 mmol/L) o hipertrigliceridemia (triglicéridos > 300 mg/dL o > 3,42 mmol/L)