Тестирование добавления ипатасертиба к обычной химиотерапии и лучевой терапии при раке головы и шеи стадии III-IVB

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь патологически подтвержденный HNSCC (включая опухоли ротоглотки, гортаноглотки, гортани, полости рта, полости носа, верхнечелюстных и других околоносовых пазух, а также неизвестную первичную опухоль головы и шеи) с измеримым заболеванием в соответствии с RECIST 1.1.
• Орофарингеальный и неизвестный первичный плоскоклеточный рак должны иметь отрицательный результат на вирус папилломы человека (ВПЧ), например, с помощью иммуногистохимии p16 (IHC), гибридизации in situ (ISH) или полимеразной цепной реакции (PCR), независимо от Американского объединенного комитета по раку ( AJCC)/этап TNM. Тестирование на ВПЧ не требуется для других локализаций первичной опухоли HNSCC.
• Клиническая стадия III-IVB (местно-распространенная, но неметастатическая) в соответствии с системой стадирования Американского объединенного комитета по раку (AJCC)/TNM, 8-е изд.
• Должен быть кандидатом для одновременной окончательной терапии цисплатином и лучевой терапии по решению лечащего врача.
• Способность глотать таблетки во время зачисления
• Возраст >= 18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при применении ипатасертиба в сочетании с химиолучевой терапией у пациентов младше 18 лет, дети исключены из этого исследования.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1
• Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Гемоглобин >= 9 г/дл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Сывороточный альбумин >= 3 г/дл
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x ВГН учреждения / 2 x ВГН учреждения
• Щелочная фосфатаза (ЩФ) = < 2,0 x ВГН учреждения
• Частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) (или активированное [а]ЧТВ) и международное нормализованное отношение (МНО) = < 1,5 институциональной ВГН (за исключением пациентов, получающих антикоагулянтную терапию)
• Клиренс креатинина (CLcr) > 30 мл/мин.
• Глюкоза натощак = < 150 мг/дл (8,3 ммоль/л) и гемоглобин A1C = < 7,5% (58 ммоль/моль)
• Пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) имеют право на участие, если они получают эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев.
• Пациенты с перенесенной инфекцией вируса гепатита В (HBV) или разрешенной инфекцией HBV (определяемой как наличие отрицательного теста на поверхностный антиген вируса гепатита B [HBsAg] и положительного теста на ядерные антитела к гепатиту B [HBcAb] в сочетании с отрицательным результатом теста на дезоксирибонуклеиновую кислоту HBV [ДНК]. ] тест) имеют право. Пациенты с хронической инфекцией ВГВ имеют право на участие, если вирусная нагрузка ВГВ не определяется при супрессивной терапии, если она показана. Пациенты, проходящие текущий курс противовирусной терапии по поводу ВГВ, не соответствуют требованиям.
• Пациенты с инфекцией вируса гепатита С (ВГС) в анамнезе имеют право на участие, только если полимеразная цепная реакция (ПЦР) дает отрицательный результат на рибонуклеиновую кислоту (РНК) ВГС. Пациенты с ВГС-инфекцией, которые в настоящее время проходят лечение, имеют право на участие, если у них неопределяемая вирусная нагрузка ВГС.
• Пациенты с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, чье естественное течение или лечение не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима, имеют право на участие в этом исследовании.
• Воздействие ипатасертиба на развивающийся плод человека неизвестно. Для женщин детородного возраста: согласие воздерживаться (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать методы контрацепции с частотой неудач < 1% в год в течение периода лечения и в течение не менее 28 дней после приема последней дозы ипатасертиба и согласие воздерживаться. от донорства яйцеклеток в этот же период. Для мужчин: согласие воздерживаться (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать меры контрацепции, а также согласие воздерживаться от донорства спермы в период лечения и в течение 28 дней после последней дозы ипатасертиба.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия
• Только для расширенной когорты пациенты должны согласиться пройти обязательную биопсию во время лечения и иметь опухоли, поддающиеся биопсии во время лечения. Это не применимо к когорте с эскалацией дозы, в которой не проводятся биопсии во время лечения.

Критерий исключения:

• Первичная опухоль носоглотки, слюнных желез, щитовидной или паращитовидной железы или кожи
• Отдаленные метастазы от текущего HNSCC
• Предварительное лечение (например, химиотерапия, лучевая терапия или радикальное хирургическое вмешательство) по поводу текущего местно-распространенного ПРГШ не допускается. Биопсия, в том числе выполненная под наркозом, не считается операцией. Пациенты, перенесшие предыдущую радикальную операцию только по поводу ранней стадии (T1-2N0) HNSCC, которая в настоящее время рецидивировала с заболеванием стадии III-IVB по крайней мере через 3 месяца после первоначальной операции, имеют право
• Для пациентов с предшествующим анамнезом другого злокачественного новообразования, предшествующая химиотерапия или лучевая терапия, возможно, не проводилась в течение 6 недель до включения в исследование. Среди пациентов, ранее получавших облучение головы и шеи или прилегающих анатомических участков по поводу другого злокачественного новообразования, может не быть совпадения с текущей облучаемой областью.
• Текущее использование любых других исследуемых агентов
• История аллергических реакций, связанных с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу ипатасертибу или другим агентам, использованным в исследовании.
• Лечение сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4 или P-гликопротеина в течение 2 недель или 5 периодов полувыведения препарата, в зависимости от того, что дольше, до начала приема исследуемого препарата. Поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно обращаться к часто обновляемому медицинскому справочнику. В рамках процедур регистрации/получения информированного согласия пациента проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами, а также о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент подумывает о новом безрецептурном лекарстве или растительный продукт
• Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием, включая активную инфекцию
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку ипатасертиб является пероральным ингибитором AKT с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери ипатасертибом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится ипатасертибом. Эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
• Пациенты с сахарным диабетом типа I или типа II, нуждающиеся в инсулине при включении в исследование. Пациенты с инсулиннезависимым сахарным диабетом II типа имеют право на участие, а также пациенты, принимающие стабильную дозу пероральных лекарств от диабета >= 4 недели до начала исследуемого лечения. Пациенты должны соответствовать лабораторным критериям приемлемости для измерения уровня глюкозы в крови натощак и гемоглобина A1c.
• Наличие в анамнезе или активное воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона и язвенный колит) или активное воспаление кишечника (например, дивертикулит)
• Синдром мальабсорбции в анамнезе или другое состояние, препятствующее энтеральному всасыванию или приводящее к неспособности или нежеланию глотать таблетки.
• Заболевания легких: пневмонит, интерстициальное заболевание легких, идиопатический легочный фиброз, кистозный фиброз, аспергиллез, активный туберкулез или оппортунистические инфекции в анамнезе (пневмоцистная пневмония или цитомегаловирусная пневмония)
• Известный клинически значимый анамнез заболевания печени, соответствующий классу B или C по Чайлд-Пью, включая активный вирусный или другой гепатит (например, положительный результат на поверхностный антиген гепатита B [HBsAg] или антитела к вирусу гепатита C [HCV] при скрининге) или цирроз печени.
• Степень >= 2 неконтролируемая или нелеченная гиперхолестеринемия (холестерин > 300 мг/дл или > 7,75 ммоль/л) или гипертриглицеридемия (триглицериды > 300 мг/дл или > 3,42 ммоль/л)