Testando a adição de Ipatasertibe à quimioterapia e radiação usuais para câncer de cabeça e pescoço em estágio III-IVB

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter HNSCC confirmado patologicamente (incluindo tumores de orofaringe, hipofaringe, laringe, cavidade oral, cavidade nasal, maxilar e outros seios paranasais e primário desconhecido da cabeça e pescoço), com doença mensurável de acordo com RECIST 1.1
• Os cânceres primários de células escamosas de orofaringe e desconhecidos devem apresentar resultados negativos para o vírus do papiloma humano (HPV), por exemplo, por imuno-histoquímica p16 (IHC), hibridização in situ (ISH) ou reação em cadeia da polimerase (PCR), independentemente do American Joint Committee on Cancer ( estágio AJCC)/TNM. O teste de HPV não é necessário para outros locais de tumor primário de HNSCC
• Estágio clínico III-IVB (localmente avançado, mas não metastático) de acordo com o American Joint Committee on Cancer (AJCC)/TNM Staging System, 8ª edição.
• Deve ser candidato para cisplatina definitiva e concomitante e radioterapia, conforme julgado pelo médico assistente
• Capaz de engolir comprimidos no momento da inscrição
• Idade >= 18 anos. Como atualmente não há dados de dosagem ou eventos adversos disponíveis sobre o uso de ipatasertibe em combinação com quimiorradiação em pacientes < 18 anos de idade, as crianças foram excluídas deste estudo
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Esperança de vida superior a 3 meses
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1500/mcL
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Albumina sérica >= 3 g/dL
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 x LSN institucional / 2 x LSN institucional
• Fosfatase alcalina (ALP) =< 2,0 x LSN institucional
• Tempo de tromboplastina parcial (PTT) (ou [a]PTT ativado) e razão normalizada internacional (INR) = < 1,5 LSN institucional (exceto para pacientes recebendo terapia de anticoagulação)
• Depuração de creatinina (CLcr) > 30 mL/min
• Glicemia em jejum =< 150 mg/dL (8,3 mmol/L) e hemoglobina A1C =< 7,5% (58 mmol/mol)
• Pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) são elegíveis se estiverem em terapia anti-retroviral eficaz com carga viral indetectável dentro de 6 meses
• Pacientes com infecção anterior pelo vírus da hepatite B (HBV) ou infecção por HBV resolvida (definida como tendo um teste de antígeno de superfície do vírus da hepatite B [HBsAg] negativo e um teste de anticorpo core da hepatite B [HBcAb] positivo, acompanhado por um teste de ácido desoxirribonucléico [DNA] negativo para HBV ] teste) são elegíveis. Pacientes com infecção crônica pelo VHB são elegíveis se a carga viral do VHB for indetectável na terapia supressiva, se indicada. Pacientes em tratamento atual com terapia antiviral para HBV são inelegíveis
• Pacientes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase (PCR) for negativa para o ácido ribonucléico (RNA) do HCV. Pacientes com infecção por HCV que estão atualmente em tratamento são elegíveis se tiverem uma carga viral de HCV indetectável
• Pacientes com malignidade prévia ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este estudo
• Os efeitos de ipatasertibe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Para mulheres com potencial para engravidar: concordância em permanecer abstinente (abster-se de relações sexuais heterossexuais) ou usar métodos contraceptivos com taxa de falha < 1% ao ano durante o período de tratamento e por pelo menos 28 dias após a última dose de ipatasertibe e concordância em abster-se de doar óvulos nesse mesmo período. Para homens: concordância em permanecer abstinente (abster-se de relações heterossexuais) ou usar medidas contraceptivas e concordância em não doar esperma durante o período de tratamento e por 28 dias após a última dose de ipatasertib
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
• Somente para a coorte de expansão, os pacientes devem concordar em se submeter a biópsias obrigatórias durante o tratamento e ter tumores passíveis de biópsias durante o tratamento. Isso não é aplicável à coorte de escalonamento de dose em que nenhuma biópsia durante o tratamento é obtida

Critério de exclusão:

• Tumor primário de nasofaringe, glândulas salivares, tireoide ou paratireoide ou pele
• Metástases distantes do HNSCC atual
• O tratamento prévio (por exemplo, quimioterapia, radiação ou cirurgia definitiva) para o HNSCC localmente avançado atual não é permitido. Biópsias, incluindo aquelas realizadas sob anestesia, não são consideradas cirurgia. Pacientes que foram submetidos a cirurgia definitiva anterior isoladamente para um HNSCC em estágio inicial (T1-2N0) que agora recidivou com doença em estágio III-IVB pelo menos 3 meses após a cirurgia inicial são elegíveis
• Para pacientes com história anterior de outra malignidade, nenhuma quimioterapia ou radiação anterior pode ter sido administrada dentro de 6 semanas antes da entrada no estudo. Entre os pacientes que receberam radiação anterior na cabeça e pescoço ou local anatômico adjacente para outra malignidade, pode não haver sobreposição com a área atual a ser irradiada
• Uso atual de quaisquer outros agentes em investigação
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao ipatasertib ou outros agentes usados ​​no estudo
• Tratamento com fortes inibidores ou indutores de CYP3A4 ou glicoproteína P dentro de 2 semanas ou 5 meias-vidas de eliminação do medicamento, o que for mais longo, antes do início do medicamento do estudo. Como as listas desses agentes estão em constante mudança, é importante consultar regularmente uma referência médica atualizada com frequência. Como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o paciente será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o paciente estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto fitoterápico
• Pacientes com doença intercorrente não controlada, incluindo infecção ativa
• Mulheres grávidas foram excluídas deste estudo porque ipatasertib é um inibidor oral de AKT com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com ipatasertibe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com ipatasertibe. Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo
• Pacientes com diabetes mellitus Tipo I ou Tipo II que necessitam de insulina no início do estudo. Os pacientes com diabetes mellitus tipo II não dependente de insulina são elegíveis, assim como os pacientes que estão em uma dose estável de medicação oral para diabetes >= 4 semanas antes do início do tratamento do estudo. Os pacientes devem atender aos critérios laboratoriais de elegibilidade para glicemia de jejum e hemoglobina A1c
• História ou doença inflamatória intestinal ativa (por exemplo, doença de Crohn e colite ulcerativa) ou inflamação intestinal ativa (por exemplo, diverticulite)
• História de síndrome de má absorção ou outra condição que interfira na absorção enteral ou resulte na incapacidade ou falta de vontade de engolir comprimidos
• Doença pulmonar: pneumonite, doença pulmonar intersticial, fibrose pulmonar idiopática, fibrose cística, aspergilose, tuberculose ativa ou história de infecções oportunistas (pneumocystis pneumonia ou citomegalovírus pneumonia)
• História clinicamente significativa conhecida de doença hepática consistente com Child Pugh Classe B ou C, incluindo hepatite viral ativa ou outra (por exemplo, positivo para antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] ou anticorpo do vírus da hepatite C [HCV] na triagem) ou cirrose.
• Grau >= 2 hipercolesterolemia não controlada ou não tratada (colesterol > 300 mg/dL ou > 7,75 mmol/L) ou hipertrigliceridemia (triglicerídeos > 300 mg/dL ou > 3,42 mmol/L)