Test dell'aggiunta di Ipatasertib alla solita chemioterapia e radiazioni per il cancro della testa e del collo in stadio III-IVB

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere HNSCC patologicamente confermato (inclusi tumori dell'orofaringe, dell'ipofaringe, della laringe, della cavità orale, della cavità nasale, dei seni mascellari e di altri seni paranasali e primario sconosciuto della testa e del collo), con malattia misurabile secondo RECIST 1.1
• I tumori a cellule squamose primarie orofaringee e sconosciuti devono risultare negativi per il virus del papilloma umano (HPV), ad esempio mediante immunoistochimica p16 (IHC), ibridazione in situ (ISH) o reazione a catena della polimerasi (PCR), indipendentemente dall'American Joint Committee on Cancer ( AJCC)/TNM. Il test HPV non è richiesto per altri siti tumorali primari HNSCC
• Stadio clinico III-IVB (localmente avanzato ma non metastatico) secondo l'American Joint Committee on Cancer (AJCC)/TNM Staging System, 8th Ed.
• Deve essere candidato a cisplatino e radioterapia simultanei e definitivi come giudicato dal medico curante
• In grado di deglutire le compresse al momento dell'arruolamento
• Età >= 18 anni. Poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di ipatasertib in combinazione con chemioradioterapia in pazienti < 18 anni di età, i bambini sono esclusi da questo studio
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1500/mcL
• Emoglobina >= 9 g/dL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Albumina sierica >= 3 g/dL
• Bilirubina totale =< 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) =< 2,5 x ULN istituzionale / 2 x ULN istituzionale
• Fosfatasi alcalina (ALP) =< 2,0 x ULN istituzionale
• Tempo di tromboplastina parziale (PTT) (o [a]PTT attivato) e rapporto internazionale normalizzato (INR) = < 1,5 ULN istituzionale (ad eccezione dei pazienti sottoposti a terapia anticoagulante)
• Clearance della creatinina (CLcr) > 30 ml/min
• Glicemia a digiuno =< 150 mg/dL (8,3 mmol/L) ed emoglobina A1C =< 7,5% (58 mmol/mol)
• I pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) sono idonei se in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi
• Pazienti con pregressa infezione da virus dell'epatite B (HBV) o infezione da HBV risolta (definita come avente un test negativo per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B [HBsAg] e un test positivo per l'anticorpo centrale dell'epatite B [HBcAb], accompagnato da un test negativo per l'acido desossiribonucleico HBV [DNA] ] test) sono ammissibili. I pazienti con infezione cronica da HBV sono idonei se la carica virale dell'HBV non è rilevabile con la terapia soppressiva, se indicata. I pazienti sottoposti a trattamento in corso con terapia antivirale per HBV non sono idonei
• I pazienti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV. I pazienti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento sono idonei se hanno una carica virale HCV non rilevabile
• I pazienti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non hanno il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono eleggibili per questo studio
• Gli effetti di ipatasertib sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per le donne in età fertile: accordo a rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare metodi contraccettivi con un tasso di fallimento < 1% all'anno durante il periodo di trattamento e per almeno 28 giorni dopo l'ultima dose di ipatasertib e accordo ad astenersi dalla donazione di ovuli durante questo stesso periodo. Per gli uomini: accordo a rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare misure contraccettive e accordo ad astenersi dal donare sperma durante il periodo di trattamento e per 28 giorni dopo l'ultima dose di ipatasertib
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• Solo per la coorte di espansione, i pazienti devono accettare di sottoporsi a biopsie obbligatorie durante il trattamento e avere tumori suscettibili di biopsie durante il trattamento. Ciò non è applicabile alla coorte di aumento della dose in cui non si ottengono biopsie durante il trattamento

Criteri di esclusione:

• Tumore primitivo del rinofaringe, delle ghiandole salivari, della tiroide o delle paratiroidi o della pelle
• Metastasi a distanza dall'attuale HNSCC
• Il trattamento precedente (ad es. Chemioterapia, radioterapia o intervento chirurgico definitivo) per l'attuale HNSCC localmente avanzato non è consentito. Le biopsie, comprese quelle eseguite in anestesia, non sono considerate interventi chirurgici. Sono ammissibili i pazienti sottoposti a precedente intervento chirurgico definitivo da soli per un HNSCC in stadio iniziale (T1-2N0) che ora si è ripresentato con malattia in stadio III-IVB almeno 3 mesi dopo l'intervento iniziale
• Per i pazienti con una precedente storia di un altro tumore maligno, non possono essere state somministrate precedenti chemioterapie o radiazioni entro 6 settimane prima dell'ingresso nello studio. Tra i pazienti che hanno ricevuto una precedente radioterapia alla testa e al collo o al sito anatomico adiacente per un altro tumore maligno, potrebbe non esserci sovrapposizione con l'attuale area da irradiare
• Uso corrente di qualsiasi altro agente sperimentale
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a ipatasertib o altri agenti utilizzati nello studio
• Trattamento con forti inibitori o induttori del CYP3A4 o della glicoproteina P entro 2 settimane o 5 emivite di eliminazione del farmaco, a seconda di quale sia il più lungo, prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio. Poiché gli elenchi di questi agenti cambiano costantemente, è importante consultare regolarmente un riferimento medico aggiornato di frequente. Nell'ambito delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico
• Pazienti con malattie intercorrenti non controllate, inclusa l'infezione attiva
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché ipatasertib è un inibitore orale dell'AKT con il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con ipatasertib, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con ipatasertib. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio
• Pazienti con diabete mellito di tipo I o di tipo II che richiedono insulina all'ingresso nello studio. Sono ammissibili i pazienti con diabete mellito di tipo II non insulino-dipendente, così come i pazienti che assumono una dose stabile di farmaci per il diabete orale >= 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio. I pazienti devono soddisfare i criteri di idoneità del laboratorio per la glicemia a digiuno e l'emoglobina A1c
• Storia di o malattia infiammatoria intestinale attiva (per es., morbo di Crohn e colite ulcerosa) o infiammazione intestinale attiva (per es., diverticolite)
• Storia di sindrome da malassorbimento o altra condizione che potrebbe interferire con l'assorbimento enterale o comportare l'incapacità o la riluttanza a deglutire le pillole
• Malattie polmonari: polmonite, malattia polmonare interstiziale, fibrosi polmonare idiopatica, fibrosi cistica, aspergillosi, tubercolosi attiva o anamnesi di infezioni opportunistiche (polmonite da pneumocystis o polmonite da citomegalovirus)
• Storia clinicamente significativa nota di malattia epatica coerente con Child Pugh Classe B o C, inclusa epatite virale attiva o altra epatite (ad esempio, positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] o per l'anticorpo del virus dell'epatite C [HCV] allo screening) o cirrosi.
• Ipercolesterolemia di grado >= 2 non controllata o non trattata (colesterolo > 300 mg/dL o > 7,75 mmol/L) o ipertrigliceridemia (trigliceridi > 300 mg/dL o > 3,42 mmol/L)