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CXD101 en cáncer de hígado relacionado con inmunoterapia

13 de marzo de 2024 actualizado por: Stephen Chan Lam

Terapéutica epigenética para superar la resistencia contra los inhibidores de puntos de control inmunitarios en el carcinoma hepatocelular: ensayo clínico de prueba de concepto

Para el carcinoma hepatocelular (CHC), se informaron respuestas duraderas y supervivencias mejoradas en ensayos clínicos sobre el tratamiento basado en inhibidores del punto de control inmunitario (ICI). Sin embargo, la resistencia a ICI se encuentra cada vez más en la práctica clínica en pacientes con CHC.

Actualmente se evalúan varios enfoques en el entorno clínico para abordar la resistencia adquirida durante el tratamiento de las ICI en el CHC.

Nuestro grupo tiene un historial de estudio del papel de las histonas desacetilasas (HDAC) en la mediación de la resistencia a ICI en HCC. En primer lugar, según los datos de secuenciación de células individuales de biopsias en serie de tumores en nuestro ensayo clínico de fase II sobre pembrolizumab en HCC (NCT03419481), los investigadores revelan una regulación al alza de la HDAC de clase 1 en pacientes con resistencia adquirida a pembrolizumab, que se asoció con una reducción proporción de células linfoides/mieloides en el tumor. Además, los investigadores demostraron que HDAC8, una HDAC de clase 1, podría disminuir la eficacia de la muerte celular antiprogramada (ligando)-1 (PD[L]-1) mediante el mecanismo de exclusión de células T del entorno tumoral (SciTranl Medicina. 2021;13:en línea). Finalmente, los investigadores combinaron CXD101, un potente inhibidor selectivo de HDAC de clase I, con anti-PD(L)-1 en un modelo de ratón CHC inmunocompetente ortotópico con resistencia al tratamiento con anti-PD(L)-1 y encontraron que el régimen de combinación podría revertir el fenotipo de resistencia y mejoran significativamente las supervivencias de los ratones que CXD101 o anti-PD(L)-1 solos.

Descripción general del estudio

Estado

Reclutamiento

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

Para pasar del banco a la clínica, es fundamental validar lo anterior en pacientes con CHC que demuestren resistencia al tratamiento basado en ICI. En esta subvención, los investigadores proponen un ensayo clínico aleatorizado de fase II en pacientes con HCC que desarrollaron una enfermedad progresiva al régimen anterior que contenía anti-PD(L)-1. Los investigadores ya han obtenido el respaldo de los medicamentos del estudio de dos productos farmacéuticos para proporcionar un inhibidor de HDAC de clase 1 y anti-PD1, respectivamente. Los pacientes fueron aleatorizados 1:1 a dos brazos de estudio: el brazo experimental consta de CXD101 20 mg dos veces al día los días 1 a 5 cada 3 semanas y un anti-PD1, geptanolimab a 3 mg/kg el día 1 cada 2 semanas. Ya se ha confirmado que la dosis de CXD101 es segura para combinar con anti-PD1 en estudios de fase I/II en pacientes con cáncer. El brazo de control consiste en la elección de los investigadores de lenvatinib o sorafenib, que se consideran tratamiento estándar después del fracaso con atezolizumab-bevacizumab de primera línea u otro tratamiento basado en anti-PD(L)-1. El punto final primario es la supervivencia libre de progreso. A lo largo del ensayo clínico, también se realizará una biopsia del tumor al inicio y 6 semanas después del tratamiento para explorar posibles biomarcadores predictivos. Los resultados del estudio no solo actúan como prueba de concepto, sino que también desarrollan potencialmente una nueva combinación de tratamiento para abordar la resistencia al tratamiento anti-PD(L)-1 en el CHC.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Estimado)

44

Fase

  • Fase 2

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Estudio Contacto

Copia de seguridad de contactos de estudio

Ubicaciones de estudio

  • Hong Kong
      • Hong Kong, Hong Kong
        • Reclutamiento
        • Department of Clinical Oncology, Prince of Wales Hospital
        • Contacto:
        • Contacto:
      • Hong Kong, Hong Kong
        • Activo, no reclutando
        • School of Biomedical Science, The Chinese University of Hong Kong

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

  • Adulto
  • Adulto Mayor

Acepta Voluntarios Saludables

No

Descripción

Criterios de inclusión:

  • Diagnóstico de CHC según la guía AASLD20
  • Tratamiento previo con tratamiento sistémico consistente en inhibidores de puntos de control inmunitarios (anti-PD1, anti-PDL1 o anti-CTLA4)
  • La duración de la ICI anterior debe ser de 6 semanas o más para evitar la posibilidad de pseudoprogresión
  • Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) Estado funcional de 0-1
  • Función hematológica adecuada:
  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x109/L; Plaquetas ≥ 100 x 109/L y Hemoglobina ≥ 8g/dL
  • Función renal adecuada:
  • Relación proteína/creatinina en orina ≤ 1 mg/mg (≤ 113,1 mg/mmol) o proteína en orina de 24 horas < 1 g
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 × límite superior del aclaramiento de creatinina normal o calculado ≥ 40 ml/min (según la ecuación de Cockcroft-Gault)
  • Parámetros de función hepática adecuados:
  • Bilirrubina total ≤ 2 mg/dL (≤ 34,2 μmol/L)
  • Albúmina sérica ≥ 2,8 g/dl (≥ 28 g/l)
  • Alanina aminotransferasa (ALT) < 3,0 límite superior normal (LSN)

Criterio de exclusión:

  • Desarrollo previo de complicaciones autoinmunes graves por inhibidores de puntos de control inmunitarios
  • Antecedentes de enfermedad autoinmune de moderada a grave que requiere el uso de esteroides
  • Historia del trasplante de órganos.
  • Uso previo de lenvatinib o sorafenib
  • Afectación de la enfermedad/trombosis de los vasos principales (incluido el tronco principal de la vena porta, la vena cava inferior o la arteria pulmonar)
  • Más de dos líneas de terapia sistémica (es decir, el tratamiento del estudio debe ser un tratamiento de segunda o tercera línea)
  • Eventos hemorrágicos clínicamente significativos (por ejemplo, várices esofágicas) dentro de los 3 meses
  • Ascitis moderada o severa
  • Función hepática Child-pugh B o C
  • Presión arterial sistólica de 200 mmHg o superior
  • Hembras gestantes o lactantes

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: Aleatorizado
  • Modelo Intervencionista: Asignación paralela
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Brazo experimental
  • Zabadinostat (CXD101) a 20 mg dos veces al día por vía oral Día 1-5 cada 3 semanas
  • Geptanolimab a 3 mg/kg por vía intravenosa cada 2 semanas
Droga: Zabadinostato (CXD101) y geptanolimab
  • Zabadinostat (CXD101) a 20 mg dos veces al día por vía oral Día 1-5 cada 3 semanas
  • Geptanolimab a 3 mg/kg por vía intravenosa cada 2 semanas
Otro: Brazo de control

Elección de TKI por parte de los médicos a la dosis recomendada correspondiente:

  • Lenvatinib a 8 mg diarios para pacientes con peso corporal <60 kg o 12 mg diarios con peso corporal ≥ 60 kg
  • Sorafenib a 400 mg dos veces al día
Droga: Lenvatinib y Sorafenib

Elección de TKI por parte de los médicos a la dosis recomendada correspondiente:

  • Lenvatinib a 8 mg diarios para pacientes con peso corporal
  • Sorafenib a 400 mg dos veces al día

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Periodo de tiempo
La supervivencia libre de progresión en pacientes con CHC tratados con CXD101 más geptanolimab y brazo de control
Periodo de tiempo: 2 años
2 años

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Periodo de tiempo
Número de participantes con eventos adversos relacionados con el tratamiento evaluados por CTCAE v5.0
Periodo de tiempo: 2 años
2 años
La supervivencia global en pacientes con CHC tratados con CXD101 más geptanolimab y brazo de control
Periodo de tiempo: 2 años
2 años
La tasa de respuesta radiológica en pacientes con HCC tratados con CXD101 más Geptanolimab y el brazo de control
Periodo de tiempo: 2 años
2 años
El tiempo hasta la progresión en pacientes con CHC tratados con CXD101 más geptanolimab y brazo de control
Periodo de tiempo: 2 años
2 años

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

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Stephen Chan Lam

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

21 de agosto de 2023

Finalización primaria (Estimado)

30 de diciembre de 2026

Finalización del estudio (Estimado)

30 de diciembre de 2027

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

3 de mayo de 2023

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

15 de mayo de 2023

Publicado por primera vez (Actual)

24 de mayo de 2023

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

15 de marzo de 2024

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

13 de marzo de 2024

Última verificación

1 de marzo de 2024

Más información

Términos relacionados con este estudio

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • HCC074

Plan de datos de participantes individuales (IPD)

¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?

INDECISO

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

No

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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