Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

CXD101 bij immunotherapie-gerelateerde leverkanker

13 maart 2024 bijgewerkt door: Stephen Chan Lam

Epigenetische therapieën om resistentie tegen immuuncontrolepuntremmers bij hepatocellulair carcinoom te overwinnen: een proof-of-concept klinisch onderzoek

Voor hepatocellulair carcinoom (HCC) zijn duurzame reacties en verbeterde overlevingen gemeld in klinische onderzoeken naar op immuuncheckpointremmers (ICI) gebaseerde behandelingen. Resistentie tegen ICI komt in de klinische praktijk echter steeds vaker voor bij HCC-patiënten.

Verschillende benaderingen worden momenteel in klinische setting geëvalueerd om verworven resistentie tijdens de behandeling van ICI's bij HCC aan te pakken.

Onze groep heeft een staat van dienst in het bestuderen van de rol van histondeacetylasen (HDAC's) bij het mediëren van resistentie tegen ICI in HCC. Ten eerste, op basis van eencellige sequentiëringsgegevens van seriële biopsie van tumor in onze fase II klinische studie met pembrolizumab in HCC (NCT03419481), onthullen de onderzoekers een opwaartse regulatie van klasse 1 HDAC bij patiënten met verworven resistentie tegen pembrolizumab, wat geassocieerd was met verminderde lymfoïde/myeloïde cellulaire verhouding in de tumor. Verder toonden de onderzoekers aan dat HDAC8, een klasse 1 HDAC, de werkzaamheid van anti-geprogrammeerde celdood (ligand)-1 (PD[L]-1) zou kunnen verminderen door het mechanisme van T-celuitsluiting uit de tumoromgeving (SciTranl Med. 2021;13:online). Ten slotte combineren de onderzoekers CXD101, een krachtige selectieve klasse I HDAC-remmer, met anti-PD(L)-1 in een orthotopisch immunocompetent HCC-muismodel met resistentie tegen anti-PD(L)-1-behandeling en vinden dat het combinatieregime zou kunnen omkeren het resistentiefenotype en verbeteren de overleving van muizen significant dan CXD101 of anti-PD(L)-1 alleen.

Studie Overzicht

Toestand

Werving

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Om van de bench naar de kliniek te gaan, is het cruciaal om het bovenstaande te valideren bij HCC-patiënten die resistentie vertonen tegen op ICI gebaseerde behandeling. In deze subsidie ​​stellen de onderzoekers een gerandomiseerde fase II klinische studie voor bij patiënten met HCC die een progressieve ziekte ontwikkelden ten opzichte van een eerder regime met anti-PD(L)-1. De onderzoekers hebben al steun verkregen voor studiemedicatie van twee geneesmiddelen om respectievelijk klasse 1 HDAC-remmer en anti-PD1 te bieden. Patiënten werden 1:1 gerandomiseerd naar twee onderzoeksarmen: de experimentarm bestaat uit CXD101 20 mg tweemaal daags Dag 1-5 elke 3 weken en een anti-PD1, geptanolimab met 3 mg/kg Dag 1 elke 2 weken. In fase I/II-onderzoeken bij kankerpatiënten is al bevestigd dat de dosis CXD101 veilig kan worden gecombineerd met anti-PD1. De controle-arm bestaat uit lenvatinib of sorafenib, naar keuze van de onderzoekers, die beide als standaardbehandeling worden beschouwd nadat eerstelijns atezolizumab-bevacizumab of een andere anti-PD(L)-1-behandeling heeft gefaald. Het primaire eindpunt is progressievrije overleving. Gedurende de klinische proef zal ook tumorbiopsie worden uitgevoerd bij baseline en 6 weken na de behandeling om potentiële voorspellende biomarkers te onderzoeken. De resultaten van de studie fungeren niet alleen als proof-of-concept, maar ontwikkelen mogelijk ook een nieuwe behandelingscombinatie om de resistentie tegen anti-PD(L)-1-behandeling bij HCC aan te pakken.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Geschat)

44

Fase

  • Fase 2

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studiecontact

Studie Contact Back-up

Studie Locaties

  • Hongkong
      • Hong Kong, Hongkong
      • Hong Kong, Hongkong
        • Actief, niet wervend
        • School of Biomedical Science, The Chinese University of Hong Kong

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

  • Volwassen
  • Oudere volwassene

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  • Diagnose van HCC volgens de AASLD-richtlijn20
  • Voorafgaande behandeling met systemische behandeling bestaande uit immuuncontrolepuntremmers (anti-PD1, anti-PDL1 of anti-CTLA4)
  • De duur van eerdere ICI moet 6 weken of langer zijn om kans op pseudo-progressie te voorkomen
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus van 0-1
  • Adequate hematologische functie:
  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x109/L; Bloedplaatjes ≥ 100 x 109/l en hemoglobine ≥ 8 g/dl
  • Adequate nierfunctie:
  • Urine-eiwit/creatinine-ratio ≤ 1 mg/mg (≤ 113,1 mg/mmol) of 24-uurs urine-eiwit < 1 g
  • Serumcreatinine ≤ 1,5 × bovengrens van normaal of berekende creatinineklaring ≥ 40 ml/min (volgens de Cockcroft-Gault-vergelijking)
  • Adequate leverfunctieparameters:
  • Totaal bilirubine ≤ 2 mg/dl (≤ 34,2 μmol/l)
  • Serumalbumine ≥ 2,8 g/dl (≥ 28 g/l)
  • Alanine-aminotransferase (ALAT) < 3,0 bovengrens van normaal (ULN)

Uitsluitingscriteria:

  • Eerdere ontwikkeling van ernstige auto-immuuncomplicaties door immuuncontrolepuntremmers
  • Geschiedenis van matige tot ernstige auto-immuunziekte waarvoor steroïden nodig zijn
  • Geschiedenis van orgaantransplantatie
  • Eerder gebruik van lenvatinib of sorafenib
  • Ziektebetrokkenheid/trombose van grote vaten (waaronder hoofdader van poortader, vena cava inferior of longslagader)
  • Meer dan twee lijnen systemische therapie (d.w.z. studiebehandeling moet tweedelijns- of derdelijnsbehandeling zijn)
  • Klinisch significante bloedingen (bijv. slokdarmvarices) binnen 3 maanden
  • Matige of ernstige ascites
  • Child-pugh B of C leverfunctie
  • Systolische bloeddruk van 200 mmHg of hoger
  • Zwangere of zogende vrouwtjes

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: Gerandomiseerd
  • Interventioneel model: Parallelle opdracht
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: Experimenteer-arm
  • Zabadinostat (CXD101) bij 20 mg tweemaal daags oraal Dag 1-5 om de 3 weken
  • Geptanolimab 3 mg/kg elke 2 weken intraveneus toegediend
Geneesmiddel: Zabadinostat (CXD101) en Geptanolimab
  • Zabadinostat (CXD101) bij 20 mg tweemaal daags oraal Dag 1-5 om de 3 weken
  • Geptanolimab 3 mg/kg elke 2 weken intraveneus toegediend
Ander: Bedieningsarm

Keuze van de clinicus voor TKI bij overeenkomstige aanbevolen dosering:

  • Lenvatinib 8 mg per dag voor patiënten met een lichaamsgewicht <60 kg of 12 mg per dag met een lichaamsgewicht ≥ 60 kg
  • Sorafenib tweemaal daags 400 mg
Geneesmiddel: Lenvatinib en Sorafenib

Keuze van de clinicus voor TKI bij overeenkomstige aanbevolen dosering:

  • Lenvatinib 8 mg per dag voor patiënten met lichaamsgewicht
  • Sorafenib tweemaal daags 400 mg

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Tijdsspanne
De progressievrije overleving bij HCC-patiënten behandeld met CXD101 plus Geptanolimab en controle-arm
Tijdsspanne: 2 jaar
2 jaar

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Tijdsspanne
Aantal deelnemers met behandelingsgerelateerde bijwerkingen zoals beoordeeld door CTCAE v5.0
Tijdsspanne: 2 jaar
2 jaar
De algehele overleving bij HCC-patiënten behandeld met CXD101 plus Geptanolimab en controle-arm
Tijdsspanne: 2 jaar
2 jaar
Het radiologische responspercentage bij HCC-patiënten behandeld met CXD101 plus Geptanolimab en controle-arm
Tijdsspanne: 2 jaar
2 jaar
De tijd tot progressie bij HCC-patiënten behandeld met CXD101 plus Geptanolimab en controle-arm
Tijdsspanne: 2 jaar
2 jaar

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Stephen Chan Lam

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

21 augustus 2023

Primaire voltooiing (Geschat)

30 december 2026

Studie voltooiing (Geschat)

30 december 2027

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

3 mei 2023

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

15 mei 2023

Eerst geplaatst (Werkelijk)

24 mei 2023

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

15 maart 2024

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

13 maart 2024

Laatst geverifieerd

1 maart 2024

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • HCC074

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

ONBESLIST

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Nee

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Klinische onderzoeken op HCC

Zoek naar vergelijkbare onderzoeken

Sponsors en medewerkers

Medische omstandigheden

Geneesmiddelinterventies

CROs by country

CROs in Gambia

Voorwaarden

Zeldzame ziekten

Geneesmiddelinterventies

Voedingssupplementen

Sponsor / medewerkers

Locaties

3
Abonneren