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CXD101 dans le cancer du foie lié à l'immunothérapie

13 mars 2024 mis à jour par: Stephen Chan Lam

Thérapeutique épigénétique pour surmonter la résistance contre les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire dans le carcinome hépatocellulaire : un essai clinique de preuve de concept

Pour le carcinome hépatocellulaire (CHC), des réponses durables et une amélioration de la survie ont été rapportées dans des essais cliniques sur un traitement à base d'inhibiteur de point de contrôle immunitaire (ICI). Cependant, la résistance aux ICI est de plus en plus rencontrée en pratique clinique chez les patients atteints de CHC.

Diverses approches sont actuellement évaluées en milieu clinique pour lutter contre la résistance acquise lors du traitement des ICI dans le CHC.

Notre groupe a fait ses preuves dans l'étude du rôle des histones désacétylases (HDAC) dans la médiation de la résistance aux ICI dans le CHC. Tout d'abord, sur la base des données de séquençage unicellulaire de la biopsie en série de la tumeur dans notre essai clinique de phase II sur le pembrolizumab dans le CHC (NCT03419481), les chercheurs ont révélé une régulation à la hausse de l'HDAC de classe 1 chez les patients présentant une résistance acquise au pembrolizumab, qui était associée à une réduction rapport cellulaire lymphoïde/myéloïde dans la tumeur. De plus, les chercheurs ont montré que HDAC8, une HDAC de classe 1, pouvait diminuer l'efficacité de la mort cellulaire anti-programmée (ligand)-1 (PD[L]-1) par le mécanisme d'exclusion des lymphocytes T de l'environnement tumoral (SciTranl Méd. 2021;13:en ligne). Enfin, les chercheurs associent CXD101, un puissant inhibiteur sélectif de l'HDAC de classe I, à l'anti-PD(L)-1 dans un modèle murin de CHC immunocompétent orthotopique résistant au traitement anti-PD(L)-1 et constatent que le schéma d'association pourrait inverser le phénotype de résistance et améliorent significativement les survies des souris que CXD101 ou anti-PD(L)-1 seuls.

Aperçu de l'étude

Statut

Recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Pour passer du laboratoire à la clinique, il est crucial de valider ce qui précède chez les patients atteints de CHC démontrant une résistance au traitement à base d'ICI. Dans cette subvention, les chercheurs proposent un essai clinique de phase II randomisé chez des patients atteints de CHC qui ont développé une maladie évolutive suite à un traitement antérieur contenant de l'anti-PD(L)-1. Les chercheurs ont déjà obtenu le soutien des médicaments à l'étude de deux produits pharmaceutiques pour fournir respectivement un inhibiteur d'HDAC de classe 1 et un anti-PD1. Les patients ont été randomisés 1:1 dans deux bras d'étude : le bras d'expérimentation se compose de CXD101 20 mg deux fois par jour du jour 1 à 5 toutes les 3 semaines et d'un anti-PD1, le geptanolimab à 3 mg/kg le jour 1 toutes les 2 semaines. La dose de CXD101 a déjà été confirmée comme étant sûre à combiner avec l'anti-PD1 dans des études de phase I/II chez des patients cancéreux. Le groupe témoin est constitué du choix des investigateurs entre le lenvatinib ou le sorafenib, qui sont tous deux considérés comme un traitement standard après échec avec l'atezolizumab-bevacizumab de première intention ou un autre traitement à base d'anti-PD(L)-1. Le critère de jugement principal est la survie sans progression. Parallèlement à l'essai clinique, une biopsie tumorale sera également effectuée au départ et 6 semaines après le traitement pour explorer les biomarqueurs prédictifs potentiels. Les résultats de l'étude servent non seulement de preuve de concept, mais aussi de développement potentiel d'une nouvelle combinaison de traitements pour lutter contre la résistance au traitement anti-PD(L)-1 dans le CHC.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

44

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Sauvegarde des contacts de l'étude

Lieux d'étude

  • Hong Kong
      • Hong Kong, Hong Kong
        • Recrutement
        • Department of Clinical Oncology, Prince of Wales Hospital
        • Contact:
        • Contact:
      • Hong Kong, Hong Kong
        • Actif, ne recrute pas
        • School of Biomedical Science, The Chinese University of Hong Kong

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

  • Adulte
  • Adulte plus âgé

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  • Diagnostic du CHC selon la directive AASLD20
  • Traitement antérieur par un traitement systémique composé d'inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (anti-PD1, anti-PDL1 ou anti-CTLA4)
  • La durée de l'ICI précédent doit être de 6 semaines ou plus pour éviter les risques de pseudo-progression
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Statut de performance de 0-1
  • Fonction hématologique adéquate :
  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x109/L ; Plaquettes ≥ 100 x 109/L et Hémoglobine ≥ 8g/dL
  • Fonction rénale adéquate :
  • Rapport protéines urinaires/créatinine ≤ 1 mg/mg (≤ 113,1 mg/mmol) ou protéines urinaires 24h < 1g
  • Créatinine sérique ≤ 1,5 × limite supérieure de la clairance de la créatinine normale ou calculée ≥ 40 mL/min (selon l'équation de Cockcroft-Gault)
  • Paramètres de la fonction hépatique adéquats :
  • Bilirubine totale ≤ 2 mg/dL (≤ 34,2 μmol/L)
  • Albumine sérique ≥ 2,8 g/dL (≥ 28 g/L)
  • Alanine aminotransférase (ALT) < 3,0 limite supérieure de la normale (LSN)

Critère d'exclusion:

  • Développement antérieur de complications auto-immunes graves causées par des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires
  • Antécédents de maladie auto-immune modérée à sévère nécessitant l'utilisation de stéroïdes
  • Histoire de la greffe d'organe
  • Utilisation antérieure de lenvatinib ou de sorafenib
  • Atteinte pathologique/thrombose des principaux vaisseaux (y compris le tronc principal de la veine porte, la veine cave inférieure ou l'artère pulmonaire)
  • Plus de deux lignes de traitement systémique (c'est-à-dire que le traitement à l'étude doit être un traitement de deuxième ou de troisième ligne)
  • Événements hémorragiques cliniquement significatifs (par exemple, varices œsophagiennes) dans les 3 mois
  • Ascite modérée ou sévère
  • Fonction hépatique Child-Pugh B ou C
  • Pression artérielle systolique de 200 mmHg ou plus
  • Femelles gestantes ou allaitantes

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Bras d'expérimentation
  • Zabadinostat (CXD101) à 20 mg deux fois par jour par voie orale Jour 1-5 toutes les 3 semaines
  • Geptanolimab à 3 mg/kg administré par voie intraveineuse toutes les 2 semaines
Médicament: Zabadinostat (CXD101) et Geptanolimab
  • Zabadinostat (CXD101) à 20 mg deux fois par jour par voie orale Jour 1-5 toutes les 3 semaines
  • Geptanolimab à 3 mg/kg administré par voie intraveineuse toutes les 2 semaines
Autre: Bras de commande

Choix de l'ITK par les cliniciens à la posologie recommandée correspondante :

  • Lenvatinib à 8 mg par jour pour les patients ayant un poids corporel < 60 kg ou 12 mg par jour avec un poids corporel ≥ 60 kg
  • Sorafenib à 400 mg deux fois par jour
Médicament: Lenvatinib et Sorafénib

Choix de l'ITK par les cliniciens à la posologie recommandée correspondante :

  • Lenvatinib à 8 mg par jour pour les patients ayant un poids corporel
  • Sorafenib à 400 mg deux fois par jour

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Délai
La survie sans progression chez les patients atteints de CHC traités par CXD101 plus Geptanolimab et bras contrôle
Délai: 2 années
2 années

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Délai
Nombre de participants présentant des événements indésirables liés au traitement, évalués par CTCAE v5.0
Délai: 2 années
2 années
La survie globale chez les patients atteints de CHC traités par CXD101 plus Geptanolimab et bras contrôle
Délai: 2 années
2 années
Le taux de réponse radiologique chez les patients atteints de CHC traités par CXD101 plus Geptanolimab et bras contrôle
Délai: 2 années
2 années
Le délai de progression chez les patients atteints de CHC traités par CXD101 plus Geptanolimab et le bras contrôle
Délai: 2 années
2 années

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Stephen Chan Lam

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

21 août 2023

Achèvement primaire (Estimé)

30 décembre 2026

Achèvement de l'étude (Estimé)

30 décembre 2027

Dates d'inscription aux études

Première soumission

3 mai 2023

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

15 mai 2023

Première publication (Réel)

24 mai 2023

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

15 mars 2024

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

13 mars 2024

Dernière vérification

1 mars 2024

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • HCC074

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

INDÉCIS

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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