Estudio clínico de una vacuna de ARNm personalizada que codifica un neoantígeno solo en sujetos con neoplasias avanzadas del sistema digestivo

Criterios de inclusión:

1. Hombre o mujer, >/= 18 años y </= 75 años, con capacidad de comprender y otorgar consentimiento informado firmado y presenciado, y estar de acuerdo y en capacidad de cumplir con los requisitos del protocolo.
2. Los sujetos deben tener una de las neoplasias del sistema digestivo avanzadas (localmente avanzadas o metastásicas) confirmadas histológicamente o citológicamente, tener una enfermedad medible al ingresar al estudio definida por RECIST v1.1. Los sujetos deben tener progresión tumoral después del tratamiento estándar o ser intolerantes o no estar dispuestos a recibir el tratamiento estándar. Los efectos tóxicos de tratamientos antitumorales anteriores han regresado al </= grado 1 definido por los Criterios de terminología común para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTCAE) versión 5.0 o al nivel especificado por los criterios de inclusión/exclusión.
3. Supervivencia esperada >/= 6 meses.
4. Puntuación del estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2.
5. Se pueden obtener suficientes muestras de tejido tumoral de los sujetos para el análisis genético, siendo necesarios al menos 2 tejidos de punción con una pureza tumoral ≥ 50 % para las muestras de punción y al menos 0,5 cm de tejido para las muestras quirúrgicas. Alternativamente, se pueden proporcionar los datos de secuenciación de genes originales necesarios para el análisis de neoantígenos tumorales, incluidos datos de secuenciación de exones completos de tejido tumoral, datos de secuenciación de transcriptomas y datos de secuenciación de exones completos de sangre periférica.
6. Evaluación ecocardiográfica: fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) >/= 50%.
7. El nivel de función del órgano debe cumplir los siguientes requisitos: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >/= 1,5 × 10^9/L, recuento de plaquetas (PLT) >/= 80 × 10^9/L, hemoglobina (Hb) >/= 90 g/l; Bilirrubina total sérica (TBIL) </= 1,5 × LSN, aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) </= 2,5 × LSN (si hay metástasis hepática, TBIL </= 3 × LSN, AST, ALT </ = 5 × LSN), albúmina sérica >/= 28 g/L, creatinina sérica </= 1,5 × BUN, tasa de filtración glomerular >/= 50 ml/min, tiempo de protrombina (TP) y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) y índice estandarizado internacional (INR) </= 1,5 × LSN (sin tratamiento anticoagulante).
8. Para mujeres en edad fértil: tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 7 días anteriores al inicio del estudio, acuerdo de permanecer en abstinencia o utilizar medidas anticonceptivas durante el período de tratamiento.
9. Para hombres: acuerdo de permanecer en abstinencia o utilizar medidas anticonceptivas durante el período de tratamiento.

Criterio de exclusión:

1. Sujetos con cáncer que requieran tratamiento antitumoral dentro de los 5 años anteriores a la inscripción en el estudio (excepto cáncer de próstata en estadio I, cáncer de cuello uterino in situ, cáncer de mama in situ, cáncer papilar de tiroides y cáncer de piel no melanoma que hayan sido tratados).
2. Sujetos que recibieron una cirugía mayor o tuvieron una lesión traumática obvia o heridas o fracturas prolongadas no tratadas dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis de iNeo-Vac-R01.
3. Sujetos cuyos datos de secuenciación encontraron que no hay nuevos antígenos disponibles para inmunoterapia individualizada después del análisis.
4. Sujetos que se preparan para someterse o han recibido previamente un trasplante de médula ósea, un alotrasplante de órganos o un alotrasplante de células madre hematopoyéticas. Sujetos que reciben otros tratamientos antitumorales dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis de iNeo-Vac-R01, incluido tratamiento quirúrgico, quimioterapia, radioterapia, terapia dirigida, terapia endocrina, inmunoterapia, terapia biológica, terapia intervencionista u otro ensayo clínico. tratamientos relacionados.
5. Sujetos que necesitan usar inmunosupresores o terapia con glucocorticoides locales sistémicos o absorbibles para lograr efectos inmunosupresores y continuar usándolos dentro de los 7 días anteriores a la primera administración (excluidos aquellos con dosis diarias de glucocorticoides inferiores a 10 mg de prednisona o dosis de otros glucocorticoides terapéuticos iguales a 10 mg de prednisona).
6. Sujetos con metástasis en el sistema nervioso central sintomáticas o no tratadas, excepto aquellos sometidos a resección completa y/o radioterapia y que demostraron estar estables o mejorados (confirmado como estable o mejorado durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis de iNeo-Vac-R01 mediante TC o resonancia magnética, sin evidencia de edema cerebral y sin necesidad de glucocorticoides o anticonvulsivos.
7. Sujetos que recibieron otras vacunas dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de iNeo-Vac-R01 y se espera que reciban otras vacunas durante el período de tratamiento del estudio o dentro de los 60 días posteriores a la última dosis de iNeo-Vac-R01.
8. Sujetos que tienen una infección activa o una infección incontrolable que requiere tratamiento sistémico, incluidos hongos, bacterias, virus u otras infecciones; sujetos con tuberculosis activa;
9. Sujetos con antígeno de superficie de la hepatitis B positivo (HBsAg) y/o anticuerpo central de la hepatitis B positivo (HBcAb) y detección positiva de un título de ADN del virus de la hepatitis B superior al rango normal; detección positiva de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) y ARN del VHC mayor que el rango normal; anticuerpo positivo contra el virus de la inmunodeficiencia humana; Anticuerpo positivo específico de treponema pallidum.
10. Sujetos con enfermedades autoinmunes o inmunodeficiencias tratadas con fármacos inmunosupresores, excepto vitíligo, diabetes tipo 1, hipotiroidismo autoinmune que requiera tratamiento hormonal y psoriasis que no requiera tratamiento sistémico; Historia conocida de inmunodeficiencia primaria.
11. Sujetos con eventos cardiocerebrovasculares: enfermedad valvular cardíaca previa o actual >/= grado 3, insuficiencia cardíaca dentro de las 8 semanas anteriores a la primera dosis de iNeo-Vac-R01 (función cardíaca de la New York Heart Association [NYHA] >/= grado II, infarto de miocardio , angina inestable, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, cirugía cardíaca (incluido injerto de derivación de arteria coronaria o intervención coronaria percutánea) dentro de las 8 semanas anteriores a la primera dosis de iNeo-Vac-R01, anomalías graves concomitantes del electrocardiograma (como aleteo ventricular, fibrilación ventricular, taquicardia ventricular multiforme, síndrome del seno enfermo, bloqueo auriculoventricular de tercer grado sin tratamiento con marcapasos, QTc >/= 480 ms y otras condiciones evaluadas por los investigadores como anomalías graves), hipertensión con mal control farmacológico (presión arterial sistólica >/= 160 mmHg y/o presión arterial diastólica>/= 100 mmHg) u otras enfermedades cardiocerebrovasculares que han sido evaluadas por los investigadores como no aptas para participar en este ensayo.
12. Sujetos con enfermedad respiratoria: fibrosis pulmonar previa o actual, enfermedad pulmonar intersticial, neumoconiosis, neumonía por radiación, neumonía relacionada con fármacos, asma grave, hipertensión pulmonar o deterioro grave de la función pulmonar, etc.
13. Sujetos con ascitis de moderada a grave con síntomas clínicos; Cantidades no controladas o moderadas a iguales de derrame pleural y derrame pericárdico.
14. Sujetos con abuso de drogas; factores clínicos, psicológicos o sociales que afectan el consentimiento informado o la implementación de la investigación.
15. Sujetos con antecedentes de alergias a la inmunoterapia o vacunas, u otras posibles alergias a la inmunoterapia identificadas por los investigadores.
16. Los sujetos identificaron que no es adecuado para la inscripción o que es posible que no puedan completar este experimento por otros motivos de los investigadores.
17. Colectivos vulnerables, incluyendo personas con enfermedades mentales, deterioro cognitivo, pacientes críticos, menores, mujeres embarazadas o lactantes, etc.