Badanie kliniczne spersonalizowanej szczepionki mRNA kodującej sam neoantygen u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami układu trawiennego

Kryteria przyjęcia:

1. Mężczyzna lub kobieta, >/= 18 lat i </= 75 lat, potrafiący zrozumieć i wyrazić podpisaną i świadomą zgodę w obecności świadków, a także wyrazić zgodę i być w stanie przestrzegać wymogów protokołu.
2. Uczestnicy muszą mieć jeden z potwierdzonych histologicznie lub cytologicznie zaawansowanych (miejscowo zaawansowanych lub przerzutowych) nowotworów układu trawiennego oraz mieć mierzalną chorobę w momencie włączenia do badania, zdefiniowaną w RECIST v1.1. U pacjentów musi wystąpić progresja nowotworu po standardowym leczeniu, albo nie tolerują oni standardowego leczenia, albo nie chcą go otrzymać. Toksyczne działanie poprzednich terapii przeciwnowotworowych powróciło do </= stopnia 1 zdefiniowanego przez National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) w wersji 5.0 lub do poziomu określonego w kryteriach włączenia/wyłączenia.
3. Oczekiwane przeżycie >/= 6 miesięcy.
4. Ocena stanu sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) na poziomie 0 ~ 2.
5. Od pacjentów można uzyskać wystarczającą ilość próbek tkanki nowotworowej do analizy genetycznej, przy czym w przypadku próbek do nakłucia wymagane są co najmniej 2 tkanki nakłuciowe o czystości guza ≥ 50% i co najmniej 0,5 cm tkanki wymagane w przypadku próbek chirurgicznych. Alternatywnie można dostarczyć oryginalne dane dotyczące sekwencjonowania genów wymagane do analizy neoantygenów nowotworowych, w tym pełne dane dotyczące sekwencjonowania eksonów tkanki nowotworowej, dane dotyczące sekwencjonowania transkryptomu i pełne dane dotyczące sekwencjonowania eksonów krwi obwodowej.
6. Ocena echokardiograficzna: frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) >/= 50%.
7. Poziom czynności narządów musi spełniać następujące wymagania: bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >/= 1,5 × 10^9/L, liczba płytek krwi (PLT) >/= 80 × 10^9/L, hemoglobina (Hb) >/= 90 g/l; bilirubina całkowita w surowicy (TBIL) </= 1,5 × ULN, aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) </= 2,5 × ULN (w przypadku przerzutów do wątroby, TBIL </= 3 × ULN, AST, ALT </ = 5 × GGN), albumina w surowicy >/= 28 g/L, kreatynina w surowicy </= 1,5 × BUN, współczynnik filtracji kłębuszkowej >/= 50 mL/min, czas protrombinowy (PT) i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) oraz międzynarodowy współczynnik standaryzowany (INR) </= 1,5 × GGN (bez leczenia przeciwzakrzepowego).
8. Dla kobiet w wieku rozrodczym: ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem badania, zgoda na zachowanie abstynencji lub stosowanie środków antykoncepcyjnych w okresie leczenia.
9. W przypadku mężczyzn: zgoda na zachowanie abstynencji lub stosowanie środków antykoncepcyjnych w okresie leczenia.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci z nowotworem wymagającym leczenia przeciwnowotworowego w ciągu 5 lat przed włączeniem do badania (z wyjątkiem leczonego raka prostaty w stadium I, raka szyjki macicy in situ, raka piersi in situ, brodawkowatego raka tarczycy i raka skóry niebędącego czerniakiem).
2. Pacjenci, którzy przeszli poważną operację lub mieli oczywiste urazy lub długotrwale nieleczone rany lub złamania w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką iNeo-Vac-R01.
3. Pacjenci, których dane sekwencjonowania wykazały, że po analizie nie są dostępne żadne nowe antygeny do zindywidualizowanej immunoterapii.
4. Pacjenci, którzy przygotowują się do przeszczepienia szpiku kostnego, allogenicznego przeszczepu narządu lub allogenicznego przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych lub przeszli go wcześniej. Pacjenci, którzy w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką iNeo-Vac-R01 otrzymali inne leczenie przeciwnowotworowe, w tym leczenie chirurgiczne, chemioterapię, radioterapię, terapię celowaną, terapię hormonalną, immunoterapię, terapię biologiczną, terapię interwencyjną lub inne badania kliniczne powiązane zabiegi.
5. Pacjenci, którzy w celu uzyskania efektu immunosupresyjnego wymagają stosowania leków immunosupresyjnych lub ogólnoustrojowej lub wchłanialnej terapii miejscowej glikokortykosteroidami i kontynuują ich stosowanie w ciągu 7 dni przed pierwszym podaniem (z wyłączeniem pacjentów, u których dobowa dawka glikokortykosteroidów jest mniejsza niż 10 mg prednizonu lub dawki innych leczniczych glikokortykosteroidów równe do 10 mg prednizonu).
6. Pacjenci z objawowymi lub nieleczonymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego, z wyjątkiem tych, którzy przeszli całkowitą resekcję i/lub radioterapię i u których stwierdzono stabilność lub poprawę (stabilność lub poprawa potwierdzona przez co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką iNeo-Vac-R01 za pomocą CT lub MRI, bez cech obrzęku mózgu i bez konieczności stosowania glikokortykosteroidów lub leków przeciwdrgawkowych.
7. Pacjenci, którzy otrzymali inne szczepionki w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką iNeo-Vac-R01 i oczekuje się, że otrzymają inne szczepionki w okresie leczenia objętym badaniem lub w ciągu 60 dni po ostatniej dawce iNeo-Vac-R01.
8. Pacjenci z aktywną infekcją lub niekontrolowaną infekcją wymagającą leczenia ogólnoustrojowego, w tym grzybami, bakteriami, wirusami lub innymi infekcjami; osoby z aktywną gruźlicą;
9. Pacjenci z dodatnim antygenem powierzchniowym wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) i/lub dodatnim przeciwciałem rdzeniowym wirusa zapalenia wątroby typu B (HBcAb) i dodatnim mianem DNA wirusa zapalenia wątroby typu B wykrytym powyżej normy; dodatni wynik przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) i wykrywalność RNA HCV powyżej normy; dodatnie przeciwciało przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności; dodatnie przeciwciało specyficzne dla krętka bladego.
10. Pacjenci z chorobami autoimmunologicznymi lub niedoborami odporności leczeni lekami immunosupresyjnymi, z wyjątkiem bielactwa nabytego, cukrzycy typu 1, autoimmunologicznej niedoczynności tarczycy wymagającej leczenia hormonalnego i łuszczycy niewymagającej leczenia ogólnoustrojowego; znana historia pierwotnego niedoboru odporności.
11. Pacjenci, u których wystąpiły zdarzenia sercowo-mózgowe: w przeszłości lub obecnie wada zastawek serca >/= stopnia 3, niewydolność serca w ciągu 8 tygodni przed pierwszą dawką iNeo-Vac-R01 (New York Heart Association [NYHA] czynność serca >/= stopnia II, zawał mięśnia sercowego niestabilna dławica piersiowa, udar, przemijający napad niedokrwienny, operacje kardiochirurgiczne (w tym pomostowanie aortalno-wieńcowe lub przezskórna interwencja wieńcowa) w ciągu 8 tygodni przed pierwszą dawką iNeo-Vac-R01, współistniejące poważne nieprawidłowości w elektrokardiogramie (takie jak trzepotanie komór, migotanie komór, wielopostaciowy częstoskurcz komorowy, zespół chorej zatoki, blok przedsionkowo-komorowy trzeciego stopnia bez leczenia stymulatorem, QTc >/= 480 ms i inne stany oceniane przez badaczy jako ciężkie nieprawidłowości), nadciśnienie tętnicze ze słabą kontrolą leku (skurczowe ciśnienie krwi >/= 160 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi >/= 100 mmHg) lub inne choroby sercowo-mózgowe, które badacze ocenili jako nieodpowiednie do udziału w tym badaniu.
12. Osoby cierpiące na choroby układu oddechowego: występujące w przeszłości lub obecnie zwłóknienie płuc, śródmiąższowa choroba płuc, pylica płuc, zapalenie płuc popromienne, zapalenie płuc związane z lekami, ciężka astma, nadciśnienie płucne lub ciężkie upośledzenie czynności płuc itp.
13. Pacjenci z umiarkowanym do ciężkiego wodobrzuszem z objawami klinicznymi; niekontrolowana lub umiarkowana lub równa ilość wysięku opłucnowego i wysięku osierdziowego.
14. Osoby nadużywające narkotyków; czynniki kliniczne, psychologiczne lub społeczne, które wpływają na świadomą zgodę lub realizację badań.
15. Pacjenci z alergią na immunoterapię lub szczepionki w wywiadzie lub innymi potencjalnymi alergiami na immunoterapię zidentyfikowanymi przez badaczy.
16. Uczestnicy stwierdzili, że nie nadaje się on do udziału w badaniu lub że badacze mogą nie być w stanie ukończyć tego eksperymentu z innych powodów.
17. Grupy szczególnie wrażliwe, w tym osoby z chorobami psychicznymi, zaburzeniami funkcji poznawczych, pacjenci w stanie krytycznym, nieletni, kobiety w ciąży lub karmiące piersią itp.